米国・保健指標評価研究所（IHME）のSchumacher氏を中心とするGlobal Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study (GBD) 2021（GBD-21と略記）の研究グループは、1950年から2021年までの72年間に及ぶ世界各国/地域における年齢/性差を考慮した人口動態指標に関する膨大な解析結果を発表した。GBD-21では、72年間における移住、HIV流行、紛争、飢餓、自然災害、感染症などの人口動態に対する影響を解析している。世界の総人口は1950年に25億であったものが2000年には61億、2021年には79億と著明に増加していた。世界の人口増加は2008年から2009年に最大に達し、それ以降はプラトー、2017年以降は減少傾向に転じている。本論評では、GBD-21に示された解析結果を基に、人類の人口動態に多大な影響を及ぼしたと予想される2009～10年の新型インフルエンザ（2009-H1N1）と2019年末から始まった新型コロナ（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2：SARS-CoV-2）両パンデミックの影響に焦点を絞り考察する。新型インフルエンザ・パンデミックの世界人口動態に及ぼした影響　20世紀から21世紀にかけて発生したA型インフルエンザ・パンデミックには、1918年のスペイン風邪（H1N1、致死率：2％以上）、1957年のアジア風邪（H2N2、致死率：0.8％）、1968年の香港風邪（H3N2、致死率：0.5％）、2009年の新型インフルエンザ（2009-H1N1、致死率：1.4％）が存在する。2009-H1N1は、2009年4月にメキシコと米国の国境地帯で発生したが1年半後の2010年8月には終焉した。2009-H1N1は、北米鳥H1、北米豚H1N1、ユーラシア豚H1N1、ヒトH3N2由来のRNA分節が遺伝子交雑（再融合）を起こした特異的な4種混合ウイルスである。2009-H1N1は8個のRNA分節を有するが、そのうち5個は豚由来、2個は鳥由来、1個がヒト由来であった。　GBD-21で提示された世界の人口動態データは1950年以降のものであるので、スペイン風邪を除いたアジア風邪、香港風邪、2009-H1N1によるパンデミックの世界人口動態に対する影響を解析することができる。GBD-21の解析結果を見る限り、世界の総人口、平均寿命、小児死亡率、成人死亡率などにおいて各インフルエンザ・パンデミックに一致した特異的変動を認めなかった。　2009-H1N1によるパンデミック時のPCRを中心とする検査確定致死率は1.4％であり、1950年以降に発生したインフルエンザ・パンデミックの中では最も高い。にもかかわらず、2009-H1N1が世界の人口動態に有意な影響を及ぼさなかったのは、それまでの季節性インフルエンザに対して開発された抗ウイルス薬オセルタミビル（商品名：タミフル、内服）とザナミビル（同：リレンザ、吸入）が2009-H1N1に対しても有効であったことが1つの要因と考えられる。宿主細胞内で増殖したインフルエンザが生体全体に播種するためにはウイルス表面に発現するNeuraminidase（NA）が必要であり、抗ウイルス薬はNAの作用を阻害しウイルス播種を阻止するものであった。2009-H1N1のNAはユーラシア豚由来であったが、ヒト型季節性インフルエンザに対して開発された抗ウイルス薬は2009-H1N1の播種を抑制するものであった。有効な抗ウイルス薬が存在したことが2009-H1N1の爆発的播種を阻止し、パンデミックの持続を1年半という短期間に限定できたことが2009-H1N1によるパンデミックによって世界の人口動態が著明な影響を受けなかった要因の1つであろう。本邦では2009-H1N1パンデミック時に抗ウイルス薬が臨床現場で積極的に使用され、その結果として、本邦の2009-H1N1関連致死率が先進国の中で最低に維持されたことは特記すべき事実である。　2009-H1N1パンデミックは1年半という短い期間で終焉したので、パンデミック期間中に予防ワクチンの問題が積極的に議論されることはなかった。しかしながら、2010年以降、2009-H1N1は従来のA型季節性インフルエンザであったソ連株H1N1を凌駕し季節性A型インフルエンザの主要株となった。それに伴い、2015年以降、A型の2009-H1N1株とH3N2株、B型の山形系統株とビクトリア系統株を標的とした4価ワクチンが予防ワクチンとして導入された。　上記以外に20世紀後半から21世紀にかけて高病原性鳥インフルエンザH5N1（1997年発生、致死率：60％）、高病原性鳥インフルエンザH7N9（2013年発生、致死率：30％）などが注目された時期もあったが、これらのウイルスのヒトへの感染性は低く人間界でパンデミックを惹起するものではなかった。新型コロナ・パンデミックの世界人口動態に及ぼした影響　SARS-CoV-2は、2019年末に中国・武漢から発生した野生コウモリを自然宿主とする新たなコロナウイルスである。WHOは2020年1月に世界レベルで懸念される公衆衛生上の“緊急事態宣言”を新型コロナに対して発出した。WHOの緊急事態宣言は2023年5月に解除された。すなわち、新型コロナの緊急事態宣言は新型インフルエンザのパンデミックに比べて長く、3年半持続したことになる。WHOは新型コロナ感染症に対して“パンデミック”という表現を正式には用いていないが、本論評では新型インフルエンザとの比較のため“緊急事態宣言”を“パンデミック”と置き換えて記載する。　ヒトに感染し局所的に健康被害をもたらしたコロナウイルスには、SARS-CoV-2以外に2002年のキクガシラコウモリを自然宿主とするSARS-CoV（致死率：9.6％）と2012年発生のヒトコブラクダを自然宿主とするMERS-CoV（Middle East respiratory syndrome coronavirus、致死率：34％）が存在する。しかしながら、これらのコロナウイルスのヒトへの感染性は低く、人間界でパンデミックを起こすものではなかった。　GBD-21の解析データによると、2020年と2021年の2年間における世界の推定総死亡者数は1億3,100万人、うち新型コロナに起因するものが1,590万人であった。WHOから報告されたPCRを中心とした検査確定新型コロナによる世界総死亡者数は、2024年3月の段階で704万人であり、2021年末ではこの値より有意に少ない死亡者数と考えられ、GBD-21で提出された推定値と大きく乖離していることに注意する必要がある。GBD-21の死亡者数データにはウイルス感染の確定診断がなされていない症例が含まれ、死亡者数の過大評価、逆にWHOの報告は厳密であるが故に死亡者数が過小評価されている可能性がある。両者の中間値が新型コロナによる死亡者数の真値に近いのかもしれない。　以上のようにGBD-21の報告には問題点が存在するが、本報告が提出した最も重要な知見は、2020年から2021年の2年間における5歳から25歳未満の群（小児、青少年、若年成人）の死亡率が他年度の値と同等であったのに対し、25歳以上の成人死亡率が明確に増加していたことを示した点である。以上の解析結果は、新型インフルエンザ・パンデミックとは異なり、新型コロナ・パンデミックは世界の人口動態、とくに、成人の人口動態に重要なインパクトを与えたことを意味する。　新型コロナの遺伝子変異は活発で、2020年度内は武漢原株と武漢原株のS蛋白614位のアミノ酸がアスパラギン酸（D）からグリシン（G）に変異したD614G株が中心であった。2021年にはアルファ株（英国株）、ベータ株（南アフリカ株）、ガンマ株（ブラジル株）、デルタ株（インド株）と変異/進化を繰り返し、2022年以降はオミクロン株が中心ウイルスとなった。以上の変異株はウイルスが生体細胞に侵入する際に重要なウイルスS蛋白の量的/質的に異なる遺伝子変異によって特徴付けられる。2024年現在、オミクロン株から多数の派生株が発生している（BA.1、BA.2、BA.4/5、BQ.1、BA.275、XBB.1.5など）。すなわち、GBD-21に示されたデータは武漢原株からデルタ株までの影響を示すものであり2022年以降のオミクロン株による影響は含まれていない。先進国の疫学データは、デルタ株最盛期まではウイルスの変異が進むほど新型コロナの病原性が上昇していたことを示唆している。すなわち、GBD-21に示された2020年を含む2年間における世界全体での成人死亡率の有意な上昇は、武漢原株からデルタ株に至るウイルスによってもたらされた結果である。　本邦独自のデータを基に考察すると（厚生労働省：新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード、2022年3月2日）、デルタ株時代の致死率が4.25％であったの対し、オミクロン株初期の致死率は0.13％と有意に低値であった。しかしながら、オミクロン株初期における年齢別死亡率は、30歳未満の群で低いのに対し30歳以上の群では有意に高く、GBD-21で示されたデルタ株最盛期までの傾向と一致した。オミクロン株最盛期における世界の年齢別死亡率がどのような動態を呈するかは興味深いものであり、2022年以降の世界人口動態に関する解析が待たれる。　新型コロナの変異に伴う感染性と病原性の増強は、ウイルス自体の性状変化に起因するものであることは間違いない。しかしながら、それらを修飾した因子として、抗ウイルス薬、予防ワクチンの開発遅延の問題を考慮する必要がある。人類の歴史にあって、コロナが世界的規模の健康被害をもたらしたのは2019年以降のパンデミックが初めてであった。そのため、パンデミック発症時点では新型コロナに特化した抗ウイルス薬、予防ワクチンの開発はほぼ“ゼロ”の状態であった。しかしながら、その後、多数の抗ウイルス薬、予防ワクチンが非常に短期間の間に開発が進められた。抗ウイルス薬の1剤目として、2020年5月、米国FDAはエボラ出血熱に対して開発されたRNA polymerase阻害薬レムデシビル（商品名：ベクルリー点滴静注）の新型コロナに対する緊急使用を承認した。2剤目として、2021年11月、英国医薬品・医療製品規制庁（MHRA）はRNA依存RNA polymerase阻害薬モルヌピラビル（同：ラゲブリオカプセル、内服）を承認した。3剤目として、2021年12月、米国FDAは3CL protease（Main protease）阻害薬であるニルマトレルビル・リトナビル（同：パキロビッドパック、内服）の緊急使用を承認した。上記3剤は、少なくとも初期のオミクロン株（BA.1、BA.2）に対しても有効であった。上記3剤に加え、本邦ではニルマトレルビル・リトナビルと同様に3CL protease阻害薬であるエンシトレルビル（同：ゾコーバ、内服）が、2022年11月、緊急使用が承認された。いずれにしろ、GBD-21のデータ集積時に使用できた主たる抗ウイルス薬はレムデシビルのみであった。　新型コロナに対する予防ワクチンも2020年初頭から大車輪で開発が進められ、遺伝子ワクチン、蛋白ワクチン、不活化ワクチンなど170種類以上のワクチンがふるいに掛けられた。それらの中で現在のオミクロン株時代にも生き残ったワクチンは2種類のmRNAワクチンであった（ファイザー社のBNT162b2系統［商品名：コミナティ系統］とモデルナ社のmRNA-1273系統［同：スパイクバックス系統］）。話を簡単にするため本邦における成人に対するmRNAワクチンについてのみ考えていくと、武漢原株対応1価ワクチンに対する厚労省の認可は2021年春、オミクロン株BA.4/5対応2価ワクチン（武漢原株＋BA.4/5）に対する認可は2022年秋、オミクロン株XBB.1.5対応1価ワクチンの認可は2023年夏であった。GBD-21に示されたデータは武漢原株対応1価ワクチンが使用された時期のものであり、デルタ株に対する予防効果は十分なものではなかった。すなわち、GBD-21のデータ集積がなされた2021年まででは、その時期の優勢株（アルファ株、ベータ株、ガンマ株、デルタ株）の強い病原性に加え、抗ウイルス薬、予防ワクチンが共に不十分であったこともデータの修飾因子として作用していた可能性を否定できない。

　悪性黒色腫の人工知能（AI）診断モデルの開発には通常、大規模かつ集中化されたデータセットが必要であり、各施設による患者データの提供が求められ、これによりプライバシーに関する重大な懸念が生じている。そこで、ドイツがん研究センター（DKFZ）のSarah Haggenmuller氏らは、こうした懸念の払拭が可能とされる新たな機械学習の連合学習（federated learning）アプローチを取り入れた検討を行った。その結果、分散化された状態でのデータセット上で、浸潤性悪性黒色腫と母斑の分類が可能であることが示唆された。結果を踏まえて著者は、「連合学習は、悪性黒色腫のAI診断におけるプライバシー保護を改善すると同時に、機関や国をまたいだコラボレーションの促進が可能である。さらに、デジタルパソロジーやその他の画像分類タスクにも拡張できるだろう」と述べている。JAMA Dermatology誌2024年3月号掲載の報告。　研究グループは、悪性黒色腫のAI診断において、プライバシー保護の向上に寄与する連合学習アプローチが、従来の集中型（すなわち単一モデル）およびアンサンブル型の学習アプローチと同等の診断パフォーマンスを達成できるか検討した。　2021年4月～2023年2月に、ドイツの6つの大学病院で前向きに取得されたwhole-slide image（WSI、バーチャルスライド）を用いて、悪性黒色腫と母斑を病理診断するための連合学習モデルを開発。ホールドアウト検証データセットおよび外部検証データセットを用いて、同モデルのベンチマークを行った。データ分析は後ろ向きに2023年2～4月に実施した。　主要エンドポイントは、受信者動作特性曲線下面積（AUROC）で評価した各モデルの診断能。副次エンドポイントは、平均正解率（balanced accuracy）、感度、特異度などであった。　主な結果は以下のとおり。・本試験には923例から得られた臨床的に悪性黒色腫が疑われる皮膚病変のWSIが1,025件含まれた。内訳は、組織病理学的に確認された浸潤性悪性黒色腫388件と、母斑637件であった。・診断時の年齢中央値（範囲）は、トレーニングセットは58歳（18～95）、ホールドアウト検証データセットは57歳（18～93）、外部検証データセットは61歳（18～95）であった。・Breslow厚の中央値（範囲）は、トレーニングセット0.70mm（0.10～34.00）、ホールドアウト検証データセット0.70mm（0.20～14.40）、外部検証データセット0.80mm（0.30～20.00）。・ホールドアウト検証データセットでは、AUROCで評価した診断能は、連合学習アプローチ（0.8579、95％信頼区間[CI]：0.7693～0.9299）が、従来の集中型アプローチ（0.9024、0.8379～0.9565）と比べて有意に低かった（ペアワイズWilcoxon符号順位検定のp＜0.001）。・しかし、外部検証データセットでは、連合学習アプローチ（0.9126、95％CI：0.8810～0.9412）が、従来の集中型アプローチ（0.9045、0.8701～0.9331）よりも有意に診断能が高かった（ペアワイズWilcoxon符号順位検定のp＜0.001）。・連合学習アプローチは、ホールドアウト検証データセットおよび外部検証データセットの両者で、アンサンブルアプローチよりも診断能が低かった（それぞれ0.8579 vs.0.8867、0.9126 vs.0.9227）。

　日本人の喘息患者を対象に、閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea；OSA）の合併および臨床転帰を検討する研究が行われた。その結果、OSAの合併率は高く、特に重症OSAを有する人ほど喘息のコントロールや症状が悪いことが明らかとなった。これは川崎医科大学呼吸器内科学の小賀徹氏らによる研究結果であり、「Allergology International」に2月9日掲載された。著者らは、「喘息とOSAの合併は過小評価されている」として、臨床転帰を改善するためのOSAのスクリーニングを推奨している。　睡眠中に気道が閉塞することにより呼吸停止が起こるOSAでは、夜間のいびきや日中の眠気など、さまざまな症状が生じる。OSAのリスク因子の1つに肥満があるが、OSAは肥満のない人でも発症する。特に日本人は欧米人と比べてBMIが低いにもかかわらず、OSAの有病率は米国と日本で同程度と報告されている。　今回の研究は、2020年7月～2022年3月に、定期的に川崎医科大学附属病院を受診している喘息外来患者97人（平均年齢56.5±13.9歳、そのうち女性66人）を対象として行われた。患者は自宅での睡眠時の検査として携帯型モニターを装着。睡眠中の1時間あたりの無呼吸と低呼吸の回数から算出する呼吸イベント指数（respiratory event index；REI）により、OSAの有無や重症度が評価された。さらに、患者報告アウトカムとして、胃食道逆流症、日中の眠気や睡眠の質、喘息コントロール（Asthma Control Test；ACT）、咳嗽症状（Leicester Cough Questionnaire；LCQ）、呼吸器症状（COPD Assessment Test；CAT）、喘息の健康状態〔Asthma Health Questionnaire（AHQ）-33〕が評価された。　その結果、OSAなしの患者は19人（19.6％、平均41.3±13.9歳）、軽症OSAは40人（41.2％、59.0±12.0歳）、中等症OSAは24人（24.7％、61.8±10.7歳）、重症OSAは14人（14.4％、60.8±9.8歳）だった。患者の平均BMI（kg/m2）は、中等症OSA合併群で26.5±5.2、重症OSA合併群で27.8±4.4であり、OSAなし群の22.6±5.4と比べて有意に高かった。　国際的なガイドライン（Global Initiative for Asthma）に基づく喘息の治療ステップ（1～5）は、重症OSA合併群の方がOSAなし群と比べて有意に高かった（平均4.3±1.1対3.1±1.4）。しかし、肺機能やアレルギーの指標（FeNO、血清IgE、末梢血好酸球など）には、群間で有意な差は認められなかった。重症OSA合併群では、有意に喘息コントロールが悪く、症状・咳嗽も多く、健康状態も悪かった。　重症OSAと関連する因子を単変量ロジスティック回帰分析で検討すると、BMI、治療ステップと、患者報告アウトカムのうちACT、LCQ、CAT、AHQ-33の各スコアが有意な因子だった。次に多変量ロジスティック回帰を用いて、BMIを調整して解析した結果、治療ステップ、ACT、LCQ、CAT、AHQ-33は、BMIとは独立して、重症OSAの有意な予測因子であることが明らかとなった。　以上の結論として著者らは、「日本人の喘息患者において、中等症以上のOSAは多く見られた（39.1％）」と述べている。また、OSAのある人ほどBMIは高かったものの、重症OSAと喘息コントロールや症状・咳嗽・健康状態の悪化などとの関連は、BMIとは独立して有意であり、さらに、肺機能には群間で差がなかったことを挙げた上で、肥満や肺機能にとらわれず、喘息の患者報告アウトカムが不良であれば睡眠時無呼吸の評価を積極的に行うことの重要性を指摘している。

　精神疾患を特定する生物学的マーカーはほとんどなく、精神疾患患者に対する侵襲的なサンプリング手法は困難なケースも少なくないため、非侵襲的な手法である唾液サンプルの活用は、有用であると考えられる。パキスタン・Islamic International Medical CollegeのSaba Shoukat氏らは、統合失調症患者と健康対照者における血清および唾液中のガレクチン3レベルの比較を行った。Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan誌2024年2月号の報告。　2022年9月～2023年5月に、Islamic International Medical CollegeとBenazir Bhutto Hospitalの精神医学研究所と共同で横断的研究を実施した。対象は、統合失調症患者30例および年齢性別がマッチした健康対照者30例。統合失調症の診断は、DSM-Vの診断基準に従った。対象者から無刺激で口腔内全体から唾液を摂取するため、唾液を吐きだす方法により収集した。EDTAチューブを用いて血液サンプルを収集し、統合失調症患者の唾液および血清中のガレクチン3レベルを測定した。ガレクチン3の検出にはELISA法を用いた。独立サンプルのt検定およびピアソン相関分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者の唾液中の平均ガレクチン3レベルは、健康対照者と比較し、有意に高かった（1,324±74ng/mL vs. 68.4±336ng/mL、p＜0.001）。・統合失調症患者の唾液および血清中のガレクチン3レベルには正の相関が認められた（p＝0.03）。　著者らは「統合失調症患者の唾液中ガレクチン3レベルは上昇しており、血清中レベルとの正の相関が確認されたことから、統合失調症の診断確定に、唾液中ガレクチン3レベル測定が有用な指標となりえる可能性が示唆された」としている。

　ステント内再狭窄に対して経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた患者において、パクリタキセルコーティングバルーンは非コーティングバルーンと比較し、1年時の標的病変不全の発生が有意に少なく、優越性が示された。米国・ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカルセンターのRobert W. Yeh氏らが、米国の40施設で実施した無作為化比較試験「A Clinical Trial to Assess the Agent Paclitaxel Coated PTCA Balloon Catheter for the Treatment of Subjects With In-Stent Restenosis：AGENT IDE試験」の結果を報告した。著者は、「パクリタキセルコーティングバルーンは、冠動脈ステント内再狭窄患者に対する有効な治療選択肢である」とまとめている。JAMA誌オンライン版2024年3月9日号掲載の報告。パクリタキセルコーティングバルーン vs非コーティングバルーン、標的病変不全を1年追跡　研究グループは、2021年5月～2022年8月にステント内再狭窄（参照血管径2.0mm以上4.0mm以下、病変長26mm未満、標的病変狭窄が症候性では50％以上100％未満、無症候性では70％以上）を有する患者600例を登録し、標的病変の前拡張成功後にパクリタキセルコートバルーン群（406例）または非コートバルーン群（194例）に2対1の割合で無作為に割り付け、施術後1年間追跡した。　両群とも、術後少なくとも1ヵ月間はアスピリンとP2Y12阻害薬による抗血小板薬2剤併用療法を行った後、抗血小板薬単剤療法を試験期間中継続した。最終追跡日は2023年10月2日であった。　主要エンドポイントは、1年時の標的病変不全（TLF）（虚血による標的病変血行再建術、標的血管関連心筋梗塞、心臓死の複合と定義）とし、ITT解析を行った。標的病変不全発生率は17.9％ vs.28.6％　無作為化された600例の患者背景は、平均年齢68歳、女性26.2％、黒人7％、糖尿病併存50.7％、多枝冠動脈疾患の既往78.9％で、このうち1年間の追跡調査を完了したのは574例（95.7％）であった。　主要エンドポイントの1年時イベント発生率は、パクリタキセルコーティングバルーン群17.9％、非コーティングバルーン群28.6％であり、優越性の基準を満たした（ハザード比[HR]：0.59、95％信頼区間[CI]：0.42～0.84、両側のp＝0.003）。　標的病変血行再建術の発生率は13.0％ vs.24.7％（HR：0.50、95％CI：0.34～0.74、p＝0.001）、標的血管関連心筋梗塞の発生率は5.8％ vs.11.1％（0.51、0.28～0.92、p＝0.02）で、いずれもパクリタキセルコーティングバルーン群で低かった。　心臓死の発生率は、それぞれ2.9％ vs.1.6％（HR：1.75、95％CI：0.49～6.28、p＝0.38）であった。

　世界の成人死亡率は、2020年および2021年の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）パンデミック中に著しく上昇し、それまでの減少傾向が逆転した一方、小児死亡率は以前より緩やかではあるものの減少が続いていた。米国・保健指標評価研究所（IHME）のAustin E. Schumacher氏らGBD 2021 Demographics Collaboratorsが解析結果を報告した。COVID-19はパンデミックの最初の2年間に多くの人口統計学的指標に大きな影響を及ぼしたが、評価した72年間にわたる世界全体の保健医療の進歩は大きく、死亡率と平均余命は著しく改善していたという。また、低所得国では人口が安定または増加しているにもかかわらず、2017年以降、世界の人口増加の減速と共に、世界的に人口年齢構造の高齢化が続いていた。著者らは、「このような人口変動は、今後、保健医療制度、経済および社会に課題をもたらす可能性が高い」と指摘している。Lancet誌オンライン版2024年3月11日号掲載の報告。GBD 2021のデータを解析　2021年版の世界疾病負担研究（Global Burden of Disease Study：GBD）では、1950～2021年の204の国と地域、および811のサブナショナル地域について、とくに2020～21年のCOVID-19パンデミック中の死亡率と平均余命の変化に重点を置いて、新しい人口統計学的推計を提供している。　研究グループは、政府系ウェブサイト、統計年鑑、人口統計、大規模調査などから得た2万2,223のデータソースを用い死亡率を推定した。これらのデータソースの一部は、COVID-19パンデミックによる超過死亡の推定にのみ用いた。人口推計には2,026のデータソースを用い、移住、HIV流行の影響、紛争・飢餓・自然災害・パンデミックによる人口統計の不連続を推計するために追加のデータソースを用いた。時空間ガウス過程回帰モデル（ST-GPR）を使用して5歳未満児の死亡率を算出するとともに、成人（15～59歳）の死亡率も推定し、生命表を作成した。HIVの流行国では、HIV特異的死亡率の推定値により生命表を調整した。　2020年と2021年のCOVID-19パンデミックによる超過死亡率は、パンデミックがなかった場合に予想される死亡から、観察された全死因死亡を差し引いて算出した。全死因死亡のデータが得られなかった地域・年では、パンデミックに関する共変量を含む回帰モデルにより超過死亡率を推定した。人口規模は、階層ベイズコホートコンポーネントモデルを使用し、平均余命は年齢別死亡率と標準的な人口統計学的手法を使用して算出した。COVID-19パンデミック中の成人死亡率は増加、小児死亡率は緩やかな低下が続く　年齢標準化死亡率は1950～2019年の間に減少し（62.8％、95％不確定区間[UI]：60.5～65.1）、COVID-19パンデミック期間中に増加した（2020～21年：5.1％、95％UI：0.9～9.6）。一方、小児の死亡率は減少を続け、世界の5歳未満児の死亡数は、2019年は521万人（95％UI：450万～601万）であったのに対し、2021年は466万人（95％UI：398万～550万）であった。　2020年と2021年を合計すると、世界中で推定1億3,100万人が死亡（全死因）し、そのうちCOVID-19パンデミックによるものは1,590万人であった。パンデミックの少なくとも1年間の超過死亡率は、80の国と地域で人口10万人当たり150人を超えたが、20ヵ国では2020年または2021年の超過死亡率がマイナスとなり、これらの国ではパンデミック中の全死因死亡率が過去の傾向に基づく予想より低値であったことが示された。　世界の出生時平均余命は、1950年の49.0歳から2021年には71.7歳と、22.7歳上昇した。しかし、2019～21年の間は1.6歳低下しており、過去の傾向が逆転した。2019～21年の間に平均余命の上昇が確認されたのは、204の国と地域のうち32（15.7％）のみであった。　世界の人口は2021年に78.9億人に達したが、その時点までに204の国と地域のうち56は人口がピークに達し、その後は減少している。2020～21年に人口増加が大きかったのは、サハラ以南アフリカ（39.5％）と南アジア（26.3％）であった。また、2000～21年にかけて、15歳未満の人口に対する65歳以上の人口の比は、204の国と地域のうち188（92.2％）で増加した。

　再生医療において、ヒト人工多能性幹細胞由来心筋細胞 （hiPSC-CM）を用いた心臓修復の臨床応用は、心筋細胞（CM）の生着不良や移植後の不整脈に苛まれ難航してきた。だが今回、第88回日本循環器学会学術集会『iPS由来再生心筋細胞移植治験の初期成績から見た虚血性重症心不全治療へのインパクト』において、福田 恵一氏（Heartseed社／慶應義塾大学 名誉教授）らは、他家iPS細胞由来の純化精製心筋細胞微小組織（hiPSC-CS）を開発し、心筋層に直接注入することで、梗塞部位周辺の心筋の再生に成功したことを報告した。なお、本発表は非臨床試験および現在進行中の第I/II相LAPiS試験の中間報告である。鍵は「心筋を球にして注入、心筋と同化させる」　心筋細胞は骨格筋細胞と異なり幹細胞が存在しないため、一旦壊死してしまうと不可逆的に細胞数は減少の一途を辿る。これにより心臓では収縮不全（心不全の進行）が生じる。これに対し、福田氏らは“心筋残存部位へ生理的肥大を起こすとされるiPS細胞由来心筋細胞を移植することで、梗塞部位が補われ、心機能の回復につながる”という仮説を立て、虚血性心不全に伴う心筋壊死や喪失による心筋不足を改善するため、まず2つの非臨床試験を実施。カニクイザルにヒトの再生心室筋細胞（純度の高い心室筋）を移植し、有効性・安全性を実証した。　試験に用いられた細胞は、生着率を高めるために心筋細胞を1,000個程度の塊に作製した「心筋球」1）と呼ばれるもので、非臨床試験では1匹当たり6,000万個を移植した。　本試験の有効性について、「移植細胞がレシピエントの心室筋細胞と連結し、それと同様に介在板を介して長軸方向に整列、生着していることが確認された。また、移植細胞も既存の細胞と同じリズムで同期して動いていることを確認した。そして、投与後3ヵ月後には心筋球が4倍程度となり約10％の左室駆出率（LVEF）を改善させることができた」と説明した。一方の安全性については「移植後7～14日目に心室頻拍が観察された。しかし、不整脈が出現することはほかのグループが行った単離心筋移植法による試験からも想定済みであった。それと比べると、今回の発生は移植早期で、心臓専門医が日常臨床で対応できる範囲の不整脈であった」と述べた。後側・側壁に渡る広範囲の梗塞がみられた症例も回復　続いて、市原 有起氏（東京女子医科大学 心臓血管外科学分野）、藤原 立樹氏（東京医科歯科大学 心臓血管外科）が第I/II相LAPiS試験における各自の治験症例を報告した。＜治験概要＞●対象者：虚血性心疾患に起因する重症心不全で、既存の内科的/外科的標準治療を行うも効果無効患者●方法：他家iPS細胞由来心筋球を冠動脈バイパス術（CABG）時に左室（セグメント分割した前壁、側壁、後壁、下壁）に対し、3本の針がセットになったデバイス全15回を移植した。非盲検で低用量5例（0.5億個）、高用量5例（1.5億個）を予定している。移植治験組み入れの主な基準は、CABG予定の虚血性心不全患者、LVEF 15～40％、NYHA分類II度以上。移植後の免疫抑制薬としてステロイド、MMF（ミコフェノール酸モフェチル）、タクロリムスを投与し、26週以降はタクロリムスを継続した。●主要評価項目：投与26週後の安全性●主な有効性指標：心収縮機能（LVEF、左室内径短縮率［FS］）、心筋壁運動、生存心筋量など　現時点で低用量4例の移植が終了している。市原氏の症例では、移植6ヵ月後のGlobal longitudinal strain（GLS）解析から、左室リバースリモデリングと心機能の著明な改善が認められ（左室拡張末期容積［LVEDV］：430→289mL、左室収縮終期容積［LVESV］：297→189mL、LVEF：31→35％）、左心室を16セグメントに分割して心筋スペックルトラッキングの変化を観察したが、このうち心筋細胞を移植した9セグメント中7セグメントで心筋収縮の改善が観察された。1例目、2例目とも心筋移植部位の改善が観察されたことから、市原氏は「血行再建術と心筋細胞移植の併用療法は心機能改善の新たな治療法になりうる。移植による免疫抑制薬のコントロールも内科が上手く対応してくれ、問題なかった。内科・外科が協調して心不全のトータルマネジメントを行うことが重要」とコメントした。　続いて、藤原氏が携わった症例においては、心筋移植部位7セグメント中5セグメントで改善が観察された。その一方で、僧帽弁閉鎖不全症の悪化もあり、残念ながら非移植部位での壁運動の低下が顕著であったため、全体では心機能が低下していた。これについて、「患者は心不全ステージ分類でいうと、ステージCからDに移行する段階であり、本治療を行わなければ、身体機能の低下が免れることはできなかったと思われる。しかし、心筋細胞移植により術前ADLの維持ができたことはよかった。免疫抑制薬の問題もなかった。今後の検討課題として、部位別の収縮度の改善効果が移植回数に比例していたことを踏まえ、心筋細胞の移植量と移植部位の検討が重要になると思われる」と話した。　最後に福田氏は「世界初の治験であることから、当初は参加者から（本治験の）同意が得られにくかった。この治験ではバイパス手術との併用を行ったが、今後は移植単独の投与も検討したい。本治験から得られた課題である“移植部位・投与方法”の在り方などと併せて、一歩一歩科学的に進めていきたい」と締めくくった。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた心原性ショックを伴うST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者における、Door-to-Balloon（D2B）timeと院内死亡率との関連について、国内の大規模なレジストリである日本心血管インターベンション治療学会（CVIT）の「J-PCIレジストリ」を用いた解析が行われた。その結果、D2B timeの10分の延長につき、院内死亡率が7％ずつ増加することが示され、D2B timeを短縮することは院内死亡率の減少につながる可能性が示唆された。3月8～10日に開催された第88回日本循環器学会学術集会のLate Breaking Cohort Studies 1セッションにて、千葉大学医学部附属病院循環器内科の齋藤 佑一氏が発表した。　STEMIの治療成績・予後の決定因子として、発症から冠動脈再灌流までの時間が重要であるものの、その発症時間を正確に同定することが難しいことから、指標として用いられる機会は少ない。そのため、病院到着から再灌流までの時間であるD2B timeが、治療の迅速性を表す実用的な指標として用いられている。しかし、これまでに心原性ショックを合併したSTEMI患者におけるD2B timeに関して検証した報告は乏しい。　J-PCIレジストリは日本において実施されているPCIの約90％をカバーする大規模なデータベースである。本研究ではJ-PCIレジストリデータを用いて、2019年1月～2021年12月にわが国の1,190施設でPCIを受けた73万4,379例のうち、STEMI患者10万672例のデータを解析した。なお本研究では、年齢＜20歳もしくは＞100歳、STEMI以外のPCI、D2B time＜15分未満もしくは＞180分、心原性ショックを伴わない心停止症例は除外された。単変量および多変量解析を用いて、D2B timeと院内死亡率との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・プライマリPCIが実施されたSTEMI患者10万672例において、年齢中央値は69.4±13.0歳、女性23.8％、糖尿病有病率35.5％であった。・心原性ショックを合併した（CS+）患者は、1万3,222例（13.1％）であった。そのうち、心原性ショックを経験したが院外心停止を合併しなかった（CS+/CA-）群は7,994例（60.0％）、心原性ショックと心停止を両方とも合併した（CS+/CA+）群は5,278例（40.0％）であった。・機械的補助循環が使用されたのは、CS+/CA-群：42.2％、CS+/CA+群：49.6％であった。・心原性ショックを合併した患者では左冠動脈主幹部病変が多く認められ、CS+/CA-群：10.7％、CS+/CA+群：12.3％であった。・平均D2B timeは、CS-/CA-群：74.0±30.0分、CS+/CA-群：80.2±32.5分、CS+/CA+群：83.7±34.0分であった（p＜0.001）。・院内死亡率は、CA-/CA-群：2.3％、CS+/CA-群：17.0％、CS+/CA+群：36.7％であり（p＜0.001）、心停止合併症例ではとくに死亡率が高かった。・心原性ショックを合併したSTEMI患者において、D2B timeの延長は、単変量および多変量モデルにおいて死亡率の上昇と有意に関連していた。D2B timeの10分の延長につき、院内死亡率は7％ずつ増加することが示された（調整オッズ比[aOR]：1.07、95％信頼区間[CI]：1.06～1.08）。またD2B timeが院内死亡率に及ぼす影響について、明確な閾値は同定されなかった。・心停止の有無、機械的補助循環の使用、病院ごとの症例数などで層別化された感度分析においても、D2B timeの短縮は一貫して院内死亡率の減少と関連していた。　国内の大規模レジストリデータを用いた本研究により、D2B timeを短縮する努力は心原性ショックを伴うSTEMI患者の臨床転帰を改善する可能性が示唆された。なお本研究はJACC：Asia誌に掲載される予定だ。

　早産児は、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）関連疾患の負担が過度に大きく、乳幼児のRSVによる入院の25％が早産児であり、とくに早期早産児で入院のリスクが高く、この状態は生後2年目までは続くことが、中国・南京医科大学のXin Wang氏らRespiratory Virus Global Epidemiology Networkが実施したRESCEU研究で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2024年2月14日号に掲載された。2歳未満の早産児の疾患負担をメタ解析で評価　研究グループは、在胎週数37週未満で出生した乳幼児におけるRSV関連の重症急性下気道感染症（ALRI）の世界的な疾病負担とリスク因子の評価を目的に、系統的レビューとメタ解析を行った（EU Innovative Medicines Initiative Respiratory Syncytial Virus Consortium in Europeの助成を受けた）。　1995年1月1日～2021年12月31日に発表された研究の集計データと、Respiratory Virus Global Epidemiology Networkが共有する呼吸器感染症に関する個々の患者データを用いて、早産で出生した2歳未満の乳幼児の地域におけるRSV関連ALRIの発生率、入院率、院内死亡率、および全死亡率を推定した。在胎週数32週未満を早期早産、32～＜37週を後期早産とした。2019年のALRI 165万件、入院53万3,000件　47件の論文と、共同研究者の提供による個々の患者データを含む17件の研究を解析の対象とした。　2019年には、世界の早産児において、生後0～＜12ヵ月にRSV関連ALRIエピソードが165万件（95％不確実性範囲[UR]：135万～199万）発生したと推定され、このうち154万件（93％）が開発途上国であった。　同様に、RSV関連入院は53万3,000件（95％UR：38万5,000～73万）で、このうち49万3,000件（92％）が開発途上国、RSV関連院内死亡は3,050件（95％UR：1,080～8,620）で、2,700件（88.5％）が開発途上国で発生した。また、RSVに起因する死亡が早産児で2万6,760件（95％UR：1万1,190～4万6,240）発生しており、これは全乳幼児のRSV死の40％（17～65）に相当した。早期早産児でALRIの発生率と入院率が高い　早期早産児では、RSV関連ALRIの発生率と入院率が、すべての在胎週数で出生した乳幼児と比較して有意に高かった（年齢別、アウトカム別の率比［RR］の範囲は1.69～3.87）。また、生後2年目（12～＜24ヵ月）には、早期早産児は全乳幼児と比較して、RSV関連ALRIの発生率は同程度であったが、入院率は有意に高かった（RR：2.26、95％UR：1.27～3.98）。　後期早産児におけるRSV関連ALRIの発生率は、1歳未満の全乳幼児と同程度であったが、生後6ヵ月までのRSV関連ALRIによる入院率は後期早産児で高かった（RR：1.93、95％UR：1.11～3.26）。院内死亡率は同程度　全体として、すべての在胎週数の乳幼児におけるRSV関連ALRIによる入院の25％（95％UR：16～37）を早産児が占めた。早産児におけるRSV関連ALRIによる院内死亡率は全乳幼児と同程度であった。　RSV関連ALRIの発生との関連を認めた因子は、主に周産期および社会人口統計学的な特性（母親の妊娠中の喫煙、5歳未満の子供が2人以上いる家庭、多胎児）であった（オッズ比［OR］の範囲は1.68～1.80）。また、入院を要する感染による重篤なアウトカムとの関連を認めた因子は、主に先天性心疾患、気管切開、気管支肺異形成症、慢性肺疾患、ダウン症候群などの基礎疾患だった（ORの範囲は1.40～4.23）。　著者は、「これらの知見は、早産児および乳幼児におけるRSVの予防と臨床管理の戦略を最適化するための重要なエビデンスとなる」としている。

　中等症～重症の6～17歳の尋常性乾癬患者において、アプレミラストはプラセボと比較して全般的な疾患活動性および皮膚症状を有意に改善したことが、海外第III相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験「SPROUT試験」の結果で示された。カナダ・アルバータ大学Stollery Children's HospitalのLoretta Fiorillo氏らが報告した。経口ホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害薬のアプレミラストは、成人の尋常性乾癬患者に対する使用が、わが国を含め国際的に承認されている。しかし、中等症～重症の小児尋常性乾癬患者に対して使用が承認されている全身性治療薬は限られている。アプレミラストについては、第II相試験の探索的解析で小児患者の皮膚症状を改善することが示され、さらなる検討が支持されていた。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2024年1月22日号掲載の報告。　SPROUT試験は、局所療法でコントロール不十分/不良の6～17歳の中等症～重症尋常性乾癬患者（Psoriasis Area and Severity Index［PASI］スコア12以上、皮疹が体表面積［BSA］10％以上、static Physician Global Assessment［sPGA］スコア3以上）を対象とした。対象患者にアプレミラストを16週間投与し、有効性と安全性を検証した。　対象患者を年齢（6～11歳、12～17歳）で層別化し、2対1の割合で無作為にアプレミラスト群またはプラセボ群に割り付けた。アプレミラスト群の患者には、体重に基づき20mgを1日2回（体重20kg以上50kg未満）または、30mgを1日2回（体重50kg以上）16週間投与した。その後、52週まで両群の患者にアプレミラストを投与した。　主要エンドポイントは、16週時のsPGA達成（ベースラインから2点以上低下かつスコア0［消失］または1［ほぼ消失］）であった。主要な副次エンドポイントは、16週時のPASI-75達成（PASIスコアがベースラインから75％以上低下）であった。　主な結果は以下のとおり。・2018年12月～2021年12月に、計245例が無作為化された（アプレミラスト群163例［20mg群80例、30mg群83例］、プラセボ群82例）。平均年齢は12歳（6～11歳群41.2％、12～17歳群58.8％）、約50％が女子で、86.9％が白人であった。尋常性乾癬の平均罹病期間は4年、ベースラインの平均PASIスコアは19.8、sPGAスコアは3（中等症）が75.5％、4（重症）が24.5％であった。・16週時のsPGA達成率は、アプレミラスト群（33.1％）がプラセボ群（11.5％）より有意に高率であった（p＜0.0001）。・同様にPASI-75達成率は、アプレミラスト群（45.4％）がプラセボ群（16.1％）より有意に高率であった（p＜0.0001）。・sPGA達成率は、6～11歳群（49.6％）が12～17歳群（21.5％）よりも高率であり、20kg以上50kg未満群（47.4％）が50kg以上群（19.2％）よりも高率であった。PASI-75の結果についても同様であった。・安全性に関する新たなシグナルは観察されなかった。

　喫煙は、多くの場合、ニコチンを含むタバコを娯楽として摂取することを指し、男性型脱毛症（AGA）の発症および悪化の危険因子であると考えられている。その関連の程度を調べたメタアナリシスの結果が発表された。カナダ・Mediprobe ResearchのAditya K. Gupta氏らによる本研究の結果はJournal of cosmetic dermatology誌オンライン版2024 年1月4日号に掲載された。　研究者らは2023年8月4日、PubMedで「hair loss（脱毛）、alopecia（脱毛症）、bald（頭髪のない）、androgenetic alopecia（男性型脱毛症）」「tobacco（タバコ）、nicotine（ニコチン）、tobacco smoking（喫煙）」の用語で当てはまる研究を検索、その結果2003～21年に発表された8件の研究が同定された。全研究が観察研究で、症例対照または横断研究であり、対象は男性の現在喫煙者と過去に喫煙経験がある人だった。得られたデータから、男性AGAの発症と重症化（軽度：ステージI-IIIから重度：ステージIV-VII）における喫煙状態（喫煙vs.非喫煙）と喫煙強度（喫煙減少vs.喫煙増加）の影響についてメタ解析を行い、オッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・喫煙経験のある男性は喫煙経験のない男性に比べ、AGAを発症する率が有意に高かった（OR：1.82、95％CI：1.55～2.14）。・1日10本以上喫煙する男性は、1日10本未満の喫煙する男性に比べ、AGA発症する率が有意に高かった（OR：1.96、95％CI：1.17～3.29）。・AGA男性では、喫煙経験のある男性は喫煙経験のない男性に比べ、疾患進行のオッズが有意に高かった（OR：1.27、95％CI：1.01～1.60）。喫煙強度と疾患進行の間には有意な関連は認められなかった。　著者らは、「男性型脱毛症の患者には、喫煙が及ぼす悪影響について教育する必要があるだろう」としている。

　カナダ・Probity Medical ResearchのKim A. Papp氏らは、乾癬患者を対象とした第III相試験で用いられた患者報告に基づくPsoriasis Symptoms and Signs Diary（PSSD）スコアの変化を、Patient Global Impression of Change（PGI-C）スコアおよびPatient Global Impression of Severity（PGI-S）スコアに照らし合わせ、患者にとって臨床的に意義のある有意な改善を示すPSSDスコアの変化量を検討した。解析の結果、PSSDスコアのベースラインからの改善が15ポイント以上の場合、PGI-Cスコアに意義のある変化が示された。乾癬の臨床試験では、PSSDスコアのベースラインからの変化が、患者報告アウトカムとして広く用いられているが、臨床的に意義のあるスコア変化の閾値が、臨床試験の設定では確立されていなかった。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年12月20日号掲載の報告。　研究グループは、Program to Evaluate the Efficacy and Safety of Deucravacitinib, a Selective TYK2 Inhibitor（POETYK）, PSO-1（POETYK PSO-1）試験のデータを用いて、PSSDの臨床的に意義のあるスコア変化の閾値を評価した。　POETYK PSO-1試験は、成人の中等症～重症の乾癬患者を対象に、選択的TYK2阻害薬デュークラバシチニブの有効性と安全性を評価した国際共同第III相多施設共同無作為化二重盲検試験。本試験は、2018年8月7日～2020年9月2日に行われた。対象患者には、デュークラバシチニブ6mg（1日1回）またはプラセボ、アプレミラスト30mg（1日2回）のいずれかを投与し、追跡調査した。　今回の解析では、PSSDを毎日報告していた成人患者を対象とし、ベースラインから16週時までのPSSDスコアの平均変化量を、PGI-CおよびPGI-Sの改善のカテゴリーに照らし合わせて、臨床的に意義のあるスコア変化の閾値を導出した。　主な結果は以下のとおり。・解析には、666例が含まれた。平均年齢は46.1（標準偏差13.4）歳、男性が453例（68.0％）であった。・ベースラインでPGI-SとPSSDを報告していたのは601例であった。16週時点でPGI-SとPSSDを報告していたのは481例であり、PGI-CとPSSDを報告していたのは486例であった。・609例を対象とした解析により、以下の3つの閾値が特定された。・PSSDスコアのベースラインから16週までの変化が15ポイント以上の場合、PGI-Cの臨床的に意義のある改善のカテゴリーに該当することが示された。・PSSDスコアの変化が25ポイント以上の場合、PGI-SおよびPGI-Cの両方が臨床的に意義のある改善のカテゴリーに該当することが示された。・PSSDスコアの変化が30ポイント以上の場合、乾癬の症状が大きく改善（PGI-Cによる評価が非常に大きく改善/大きく改善）した患者が特定された。

　いびきと軽度の睡眠時無呼吸を有する睡眠呼吸障害（SDB）の小児の治療において、アデノイド切除・口蓋扁桃摘出術は監視的待機（watchful waiting）と比較して、12ヵ月の時点での実行機能（executive function）および注意力（attention）を改善しないが、行動、症状、生活の質（QOL）、血圧などを有意に改善することが、米国・ブリガム&ウィメンズ病院のSusan Redline氏らが実施した「PATS試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2023年12月5日号に掲載された。米国7施設の単盲検無作為化臨床試験　PATS試験は、米国の7つの睡眠センターで実施された単盲検無作為化臨床試験であり、2016年6月～2021年2月に参加者を登録した（米国国立心肺血液研究所［NHLBI］協力協定の助成を受けた）。　年齢3～12.9歳、習慣性のいびきがみられ、閉塞性の無呼吸低呼吸指数（AHI）が3点未満のSDB患児458例（平均年齢6.1歳、女児230例［50％］）を登録し、早期にアデノイド切除・口蓋扁桃摘出術を施行する群（手術群）に231例、監視的待機を行う群に227例を無作為に割り付けた。　2つの主要アウトカムとして、実行機能を評価するための、保護者報告によるBehavior Rating Inventory of Executive Function（BRIEF）のGlobal Executive Composite（GEC）Tスコアと、コンピュータベースの注意検査であるGo/No-go（GNG）テストのd-prime信号検出スコアの、ベースラインから12ヵ月時までの変化量を評価した。BRIEF GEC Tスコア、GNG d-primeスコアの変化量に差はない　ベースラインで169例（36.9％）が過体重または肥満で、108例（23.6％）に喘息の既往があり、282例（61.6％）で扁桃腺が口腔咽頭幅の50％以上を占めており、331例（72.3％）でAHIが1点未満（中央値0.5点［四分位範囲[IQR]：0.2～1.1］）であった。　12ヵ月の時点でのベースラインからのBRIEF GEC Tスコアの変化量は、手術群が－3.1点、監視的待機群は－1.9点であり、実行機能については両群間に統計学的に有意な差を認めなかった（群間差：－0.96点、95％信頼区間[CI]：－2.66～0.74、p＝0.27）。　また、GNG d-primeスコアの12ヵ月時までの変化量は、手術群が0.2点、監視的待機群は0.1点と、注意力にも両群間に統計学的に有意な差はなかった（群間差：0.05点、95％CI：－0.18～0.27、p＝0.68）。有害事象の頻度は同程度　一方、行動上の問題（CBCL総問題スコア：－3.09点［97％CI：－4.90～－1.28］、p＜0.001）、眠気（mESSスコア：－1.18点［－2.15～－0.21］、p＝0.01）、SDB症状（PSQ-SRBDスコア：－0.16点［－0.20～－0.12］、p＜0.001）、疾患特異的QOL（OSA-18スコア：－9.75点［－12.84～－6.65］、p＜0.001）、全般的QOL（PedsQL総スコア：4.76点［1.44～8.09］、p＝0.005）のベースラインから12ヵ月時までの変化量は、いずれも監視的待機群に比べ手術群で有意に改善した。　手術群は監視的待機群と比較して、12ヵ月後の収縮期および拡張期血圧のパーセンタイル値の低下が大きかった（変化量の群間差：収縮期血圧：－9.02［97％CI：－15.49～－2.54］、p＝0.006、拡張期血圧：－6.52［－11.59～－1.45］、p＝0.01）。また、AHIが睡眠中1時間当たり3イベント以上へ進行した患児の割合は、監視的待機群が13.2％であったのに対し、手術群は1.3％と有意に少なかった（群間差：－11.2％［97％CI：－17.5～－4.9、p＜0.001）。　6例（2.7％）が、アデノイド切除・口蓋扁桃摘出術に関連した重篤な有害事象を経験した。試験との関連を問わない有害事象が1件以上発生した患者は、手術群が175例、監視的待機群は172例であった。　著者は、「これらの知見は、睡眠ポリグラフ検査でAHIが低くても習慣性のいびきを呈する小児における、手術の有益性を排除するものではない。今後、どの小児がアデノイド切除・口蓋扁桃摘出術の恩恵を受ける可能性が高いかを特定するための、取り扱いが簡便なスクリーニング法を開発する研究が必要である」としている。

　今回の研究は、著者らのグループが2018年にLancet誌に発表したHigh-STEACS試験の関連観察研究である。正直に言って論点がわかりにくく、論文を誤解して読んだ方が多かったのではないかと心配している。　著者らはHigh-STEACS試験において、急性冠症候群（ACS）を疑われた患者に対して、トロポニンIの高感度アナリシスを用いることにより、より多くの心筋障害患者を同定することができたのだが、標準法を用いた場合と1年後の予後に差がなかったことを示した。この論文はジャーナル四天王でも取り上げられたのでお読みになった方も多いと思うが、当時の論調では著者ら自身、そこまで言い切ってよいものか迷いが見られていたのだが、本論文でははっきり「心イベントが有意に減少することはなかった」という表現で断定している。分析法とカットオフ値が確定したことが要因だったのではないかと推察する。　本研究はHigh-STEACS試験の2次観察分析で、今回は非虚血性と診断された高感度アッセイによる再分類患者の5年後の予後を調査したものである。心筋梗塞と診断された患者の予後は高感度アッセイの結果とは関係がなかった一方、非虚血性心筋障害の患者では再分類され、適切な治療を受けた患者の予後が良かったとしたもので、高感度アッセイは非虚血性心筋障害を発見し、適切な治療を施すことに貢献できるのではないかとしている。やや乱暴な解釈の仕方をすると、「心筋梗塞を診断するためには標準法で十分であり、高感度アッセイはその他の心筋障害を見つけ出すことにこそ寄与する」と言っていると言えなくもない。　現在、心筋梗塞のバイオマーカーとしてはCK-MB、トロポニンT&I、H-FABP、ミオシン軽鎖が使用されており、一時はCK-MBが最も一般的な検査項目だったが、Universal Definition以来、現在ではもっぱらトロポニンが使用されている。なお、CK-MBは連続測定することにより梗塞のサイズの推定が行われていた時期もあったが、現在では行われていない。　ところが検査というのは皮肉なもので、感度が上がると本来検出されない濃度のものまでが検出されて問題にされるようになる。心筋トロポニンは確かに心筋に特異的なタンパク質であるが、敗血症、腎不全、肺塞栓症、心不全、外科的治療後、SARS-CoV-2感染症など、さまざまな非心疾患でも心筋の障害が惹起されることによりわずかな上昇を示すことが知られている。何回か測定し、測定値にはっきり高低がつけば虚血性、ほぼ同じ値を示せば非虚血性と判断できるが、できるだけ早い判断が求められる救急の現場にはそのようなやり方は通用しないだろう。　これは国情の違いということになるのだろうが、わが国（米国においても同じだが）においては、臨床症状、諸検査からACSが強く疑われた場合は、血液検査の結果がすべて出そろうのを待つことなく緊急カテーテル検査が行われるのが常識となっており、それに対応できない組織は第3次救急施設には認定されない。虚血性心疾患ではonset-to-balloon timeがすべてを決めると言っても過言ではないからである。その意味でACSが強く疑われる患者を2次救急施設に留め置くことは厳に控えるべきで、ただちに3次施設に搬送することが望ましい。　高感度アッセイを行うことにより諸疾患に伴う心筋障害を発見し、より適切な治療を行うという主旨にはまったく異論はないが、それをACSの診断・治療と絡めて論ずるのは適当とは言えないと考えるものである。さらに付け加えることをお許しいただけるならば、SARS-CoV-2による心筋炎は大変話題になったが、この診断にトロポニン測定がぜひ必要だったとは言えない。それぞれの疾患にはその主流となる診断・治療の流れがあり、トロポニン測定はその手助けにはなるであろうが、決して主流ではない。大きな臨床研究が行われた場合、その追跡調査や2次観察研究が行われるのは自然の流れではあるが、今回の研究についてはこのような一流誌に掲載される性格のものではなかったのではないかというのが、評者の偽らざる感想である。

外用薬ではステロイド、タクロリムス、デルゴシチニブ、ジファミラストを用います。外用薬はFTU（finger tip unit）を考えて使用します。やさしく、すりこまないように塗ることが大切です。私はステロイド外用薬を使わなくても良い状態まで改善させることを、治療目標の1つにしていますが、ステロイドを完全に止めてしまうのではなく、継続して治療することで再燃を防ぐことに心がけています。デルゴシチニブ（商品名：コレクチム）デルゴシチニブは、2020年6月24日から使用できる外用薬であり、プロトピック（タクロリムス）以来約20年ぶりの新発売です。ヤヌスキナーゼ阻害薬という、新しいメカニズムの外用薬で、発売から1年が経過し、小児用の0.25％製剤が発売されました。デルゴシチニブは、さまざまな種類のJAKを抑える働きがあります。その効果として、IL-4/13を代表とするサイトカインを抑えることや皮膚バリア機能を回復させることに役立つという基礎研究データがあります1）。デルゴシチニブの安全性について、副作用は比較的少なく、長期投与による皮膚萎縮、多毛などといったステロイドの弱点はまだありません。適用部位の刺激感はまれにありますが、使えなくなるほどのヒリヒリ感は経験しません。また、第III相臨床試験でも副作用発現頻度は、19.6％（69/352例）であり、主な副作用として適用部位毛包炎3.1％（11/352例）、適用部位ざ瘡2.8％（10/352例）、適用部位刺激感2.6％（9/352例）などが報告されています。デルゴシチニブの用法・用量通常、成人には、1日2回、適量を患部に塗布する。なお、1回当たりの塗布量は5gまで、体表面積の30％までとする。そのほか、生後6ヵ月以上のアトピー性皮膚炎の小児にも適応がとれ、小児には2021年6月21日に発売された0.25％製剤の使用が望ましいとされています。ただし、妊婦、授乳婦への使用は「治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること」と注意も記載されています。デルゴシチニブの薬価0.25％：1g 139.70円0.5％：1g 144.9円〔ワンポイント〕効果の強さに関してはストロングクラス、すなわちベタメタゾンやタクロリムスと同等程度と位置付けられ、症状がかなり強く、急速に寛解導入したい場合には向いていないことがあります。一方、デルゴシチニブの副作用は比較的少なく、長期投与によるものがないため、プロアクティブ療法などでの使用に向いています。また、光線療法、シクロスポリン、デュピルマブとの併用が可能で、ステロイド外用薬の副作用があるときには、光線療法と併用することでステロイド外用薬の減薬に期待できます。1）Wataru Amano W, et al. J Allergy Clin Immunol. 2015;136:667-677.2）コレクチム軟膏　電子添文（2023年1月改訂（第6版））ジファミラスト（商品名：モイゼルト軟膏）ジファミラストは、2022年6月1日に発売されたホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害剤の新しい外用薬です。PDE4阻害薬は、細胞の中の細胞内のサイクリックAMP（cAMP）濃度を回復させる薬で、cAMP濃度が回復することで免疫細胞の活性化が抑えられます。また、ジファミラストの第III相臨床試験結果について、投与開始後4週間でInvestigator’s Global Assessment（IGA）が0または1かつベースラインから2点以上減少を達成した患者さんの割合は、38.46％とプラセボ（12.64％）に比べて有意に高く1）、小児では0.3％製剤で44.6％、1％製剤で47.1％といずれもプラセボ（18.1％）に比べて有意に高い効果を得ていました2）。病勢の指標であるeczema area andseverity index（EASI）が50％減少した指標であるEASI50は、4週間の投与で58.24％とプラセボ（25.82％）に比べ、有意に高くなりました。同様にEASI75は42.86％（プラセボ13.19％）、EASI90は24.73％（プラセボ5.49％）でした。4週後の平均EASI改善率は−49.1％（プラセボ−10.5％）でした1）。ジファミラストの安全性としては、色素沈着障害（1.1％）、毛包炎、そう痒症、膿痂疹、ざ瘡、接触皮膚炎が記載されています3）が、明らかに多い副作用は認められませんでした1,2）。ジファミラストの用法・用量15歳以降は1％製剤を使用します。14歳以下は0.3％か1％製剤を使用します。通常、成人には1％製剤を1日2回、適量を患部に塗布します。小児は0.3％製剤を1日2回、適量を患部に塗布します。また、症状に応じて、1％製剤を1日2回、適量を患部に塗布することができます3）。ジファミラストの薬価0.3％：1g 142.00円1％：1g 152.10円〔ワンポイント〕使用感について患者さんからの評価は良く、塗った際の刺激感を訴えられることはありませんでした。効果に関しても総じて好印象でした。1）Saeki H, et al. J Am Acad Dermatol. 2022;86:607-614.2）Saeki H, et al. Br J Dermatol. 2022;186:40-49.3）モイゼルト軟膏 電子添文（2023年6月改訂（第3版））

　アストラゼネカは2023年11月24日付のプレスリリースにて、リアルワールドエビデンス（RWE）の研究となるZORA多国間観察研究の結果を発表した。本結果は、2023年米国腎臓学会（ASN）で報告された。　世界中に、慢性腎臓病（CKD）患者は約8億4,000万人、心不全（HF）患者は6,400万人いるとされ、これらの患者における高カリウム血症発症リスクは2～3倍高いと推定されている1-4）。レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬（RAASi）治療は、CKDの進行を遅らせ、心血管イベントを低減させるためにガイドライン5-7）で推奨されているが、高カリウム血症と診断されると、投与量が減らされる、あるいは中止されることがある6-9）。このことが患者の転帰に影響を与えることは示されており、RAASiの最大投与量で治療を受けている患者と比較して、漸減または中止されたCKDおよびHF患者の死亡率は約2倍であった10）。7月の同社の発表では、米国および日本の臨床現場において、高カリウム血症発症後にRAASi治療の中止が依然として行われていることが示されている。　ZORA研究は、現行の高カリウム血症管理およびその臨床的影響について検証している世界規模のRWEプログラムである。ZORA研究「高カリウム血症発症後におけるジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物（SZC）によるRAASi治療継続に関する研究」では、高カリウム血症発症後にRAASi治療を受けたCKDおよび/またはHFの患者を対象とし、ジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物（SZC、商品名：ロケルマ）の投与を120日以上受けた患者565例（米国）、776例（日本）、56例（スペイン）がSZC投与コホートに組み入れられ、カリウム吸着薬なしコホートには、カリウム吸着薬の処方を受けなかった患者2,068例（米国）、2,629例（日本）、203例（スペイン）が組み入れられた。2つ目のZORA研究「高カリウム血症を発症したCKD患者におけるRAASiの減量とESKDへの進行との関連性」では、CKDステージ3または4で、ベースライン時にRAASiを使用しており、高カリウム血症を発症した患者1万1,873例（米国）および1,427例（日本）が組み入れられた11）。高カリウム血症発症の前後3ヵ月におけるRAASiの処方状況に基づき、患者はRASSi減量群、中止群、維持群に分類された12）。　主な結果は以下のとおり。・高カリウム血症に対してSZCによる治療を行ったCKDまたはHFの患者は、治療されなかった患者と比較して、高カリウム血症の発症から6ヵ月後において、RAASi治療を維持できるオッズ比が約2.5倍となった（オッズ比：2.56、95％信頼区間：1.92～3.41、p＜0.0001）11）。・末期腎不全（ESKD）※への進行リスクは、RAASi治療の維持群と比較し、中止群では73％増加、減量群で60％増加した12）。これらの結果は、高カリウム血症発症によるRAASi投与量の減量により、CKDまたはHFの患者における心腎イベントおよび死亡のリスクが増加することを示す過去のデータを裏付けた。・国別にみると、中止群におけるESKDへの進行リスクは維持群と比べて、米国では74％増加、日本では70％増加していた。なお、米国の対象患者（24.8％）に比べて日本の対象患者（62.6％）ではCKDステージ4の割合が高かったという違いがあったが、本研究により示されたRAASi治療が中止された患者におけるESKDへの進行リスクは、国によらず一貫していた。※高カリウム血症発症後6ヵ月以内に、CKDステージ5として診断あるいは透析開始と定義した。　UCLA HealthのAnjay Rastogi氏は、「高カリウム血症を積極的に管理することにより、ガイドライン5-7）で推奨されているRAASi治療を最適用量で維持することが可能となり、CKDまたはHFの患者の転帰を改善できることが明らかになった。しかし、本研究は、臨床現場で高カリウム血症発症後の心腎疾患患者に実際に起きていること、また、RAASiの減量や中止により重大な結果がもたらされ、転帰の悪化と死亡率の増加につながりうることについて、直視すべき実態を提示している」とコメントした。　AstraZeneca（英国）のエグゼクティブバイスプレジデント兼バイオファーマビジネスユニットの責任者であるRuud Dobber氏は、「今回のデータは、高カリウム血症が適切に管理されなければ、RAASiの減量や中止により、心血管疾患や腎疾患の転帰が悪化したり死亡率が増加したりする可能性があるという、過去に発表したエビデンスをさらに裏付けるものである。ロケルマは、高カリウム血症というしばしば緊急処置を要することのある疾病負荷に対応するための重要な治療戦略となる可能性がある。AstraZenecaは、ガイドライン5-7）で推奨されているRAASi治療を実施できるよう、また、より強力な心腎保護効果を患者に届けられるよう、引き続き医療従事者と協力していく」と述べている。■参考文献1）Jain N, et al. Am J Cardiol. 2012;109:1510-1513.2）Sarwar, CM. et al. J Am Coll Cardiol. 2016;68:1575-1589.3）Jager KJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2019;34:1803-1805.4）GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Lancet. 2017; 390:1211-1259.5）Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2020;98:S1-S115.6）Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022;102:S1-S127.7）McDonagh TA, et al. Eur Heart J. 2021;42:3599-3726.8）Heidenreich PA, et al. J Am Coll Cardiol. 2022;79:e263-e421.9）Collins AJ, et al. Am J Nephrol. 2017;46:213-221.10）Epstein M, et al. Am J Manag Care. 2015;21:S212-S220.11）Rastogi A, et al. ZORA: Maintained RAASi Therapy with Sodium Zirconium Cyclosilicate Following a Hyperkalaemia Episode: A Multi-Country Cohort Study, presented at American Society of Nephrology Kidney Week, 1-5th November 2023, Philadelphia, PA, USA.12）Rastogi A, et al. ZORA: Association between reduced RAASi therapy and progression to ESKD in hyperkalaemic CKD patients, presented at American Society of Nephrology Kidney Week, 1-5th November 2023, Philadelphia, PA, USA.

　この論文（ORBITA-2試験）の評価には、まず2017年に同グループによってLancet誌に発表されたORBITA試験について知っておく必要がある。同論文はジャーナル四天王で紹介されたのでお読みになった方も多いかと思う（「PCIで運動時間が改善するか？プラセボとのDBT：ORBITA試験／Lancet」）。また、奇縁にもその論文評を評者らが担当していた（下地 顕一郎君との共著）（「ORBITA試験：冷静な判断を求む」）。その関係から、以下前回の論文評と内容に一部重複する部分も見られると思うがご容赦願いたい。　ORBITA試験は至適薬物治療を受けている重症一枝病変の安定狭心症患者200例を対象とし、PCIが行われた群とプラセボ手術が行われた群とに分け、運動時間増加量を無作為化二重盲検試験で比較検討した試験である。この結果は大きな議論の対象となった。両群で運動時間増加量に差が認められなかったからである。つまり、少し乱暴な言い方をすれば、PCIなどやってもやらなくても同じだという結果が出されたのである。これを受けてLancet誌同号のeditorialで「薬物療法に対して不応な症例ですらPCIは無益」で「すべてのガイドラインでPCIを格下げすべきである」といった感情的な議論がなされ、これに対しこの論文の筆頭著者だったAl-Lameeが反論するといった、一種のドタバタ喜劇が演じられるという一幕もあった。　こうした議論のそもそもの背景には、2007年にNEJM誌に発表されたCOURAGE試験があった。この試験により、安定狭心症に対するPCIは薬物療法に比して心筋梗塞や死亡の発生率を減らすことができないことが示されたのである。以後、PCIはもっぱら症状の改善を目的として行われるようになっていた。ところがORBITA試験は、PCIでは肝心の症状の改善すら明確には望めないと断じたのである。　ただし、こうした結果を重症虚血症例にまで拡大適応してはならないことは、他ならぬCOURAGE試験のサブ解析によって示された。サブ解析については紙面の関係から深入りしないが、これはORBITA試験についてもいえることで、この試験では重症虚血例は除外されていた。　ORBITA試験の研究グループは、今回大きく視点を変えてPCI単独の効果の検討を試みた。抗狭心症薬による治療をほぼ受けておらず、かつ客観的虚血が認められる安定狭心症の患者に対してPCIを施行し、PCIにより狭心症症状スコアが有意に改善することを無作為化検定で証明したのである。発想の転換というか、「では薬物の影響を極力排除した場合、PCIは本当に単独で症状改善効果を期待できるのか？」という設問を立てたもので、PCIに対して疫学的観点から評価を与えたものといえるだろう。しかし、ORBITA試験の結果との関係を論じるとなると、難しいものがあるのが事実である。PCIが単独で症状改善効果を持つとして、ではなぜ薬物治療下では追加的な効果が期待できないのか？ この疑問には何も答えていないからである。　本試験の問題点としてまず指摘されるのは、前回と同様に、重症患者が試験対象から除外されていることだろう。論文中には明記されてはいないが、血小板機能阻害薬とスタチン以外のすべての薬剤を中止することが医学的にも倫理的にも許容される安定狭心症とはどの程度の重症度であるかは、臨床に携わる医師ならば誰でもわかることである。　しかし、そうした除外規定を容認するとしても残るのが、症状を主要エンドポイントに据えたことであると思う。PCIを実際に施行されたグループでは、複数ある狭窄を含めてすべてを完全に治療されたのである。それでもプラセボ群と大きな差がついたとはいえ、無視できない数の患者が症状を訴えているのである。　こうした現象を評者はよく狭心症・心筋梗塞と脳虚血の違いを例にとって説明している。脳虚血発作の症状は傷害部位によって特徴的かつ明確であり、また発症時期も明らかである。それに対して虚血性心疾患の場合は、心筋梗塞の場合といえども症状は必ずしも典型的なものとは限らず、また発症時期も明らかにすることは難しい。心筋梗塞の治療成績の検討にdoor-to-balloon timeが用いられ、onset-to-balloon timeが用いられないのはonset timeが明確に決められないからである。狭心症についてはさらに難しい。狭心症状はある意味、大変に主観的なものなのである。虚血の発生を客観的に明示できる方法を用いない限り、この種の研究には常に限界が付きまとうのである。これはORBITA試験についてもいえることで、運動時間といっても息切れの発生や動悸の発生で運動を止めているのか、明確なST-T変化によって運動を止めているのかで意味はまったく異なってくる。両論文には、少なくとも明確なST-T変化が見られるまで続行したという、はっきりした記述は見られない。　PCIはすでに成熟した治療法である。一時は確かに業績欲しさに不必要なPCIが行われた嘆かわしい時期があったことは事実であるが、それは過去のことである。現在、冠動脈の形態は造影CTで無侵襲で見ることができ、虚血の評価はMRIだけでなく、最近はFFR-CTなどの技術も実用化している。ワイヤを冠動脈内に入れれば病変形態は冠動脈エコーにより観察できるし、OCTを用いれば石灰化の厚さ・形態、粥腫の安定性の評価も可能である。さらに、治療の必要性についてはFFR/iFRにより的確に判断できる。評者は、当たり前のことであってもきちんと証明することには常に価値があると、日頃より発言してきた。その意味からこの研究を評価するかと聞かれたとするなら、残念ながら現代の技術レベルを無視した研究には、どれだけ多くの人が関わり手間をかけたとしても、評価することはできないとお答えするしかない。この論文評を書いている2023年現在、PCIの効果をこうした疫学的手法から検討しようという時代は終わっているとしかいえないと考えるからである。

ランサムウェアなどに感染した被害者（Victim）の情報は瞬時にしてダークウェブ上でハッカーなどに共有されるため、一度感染するとほかのハッカーが次々と狙ってくる可能性が高い。従って、早急に脆弱性対策や体制整備を講じる必要がある。繰り返し被害を受ける事例もランサムウェアを始めとするマルウェア感染は、どんなに対策を講じていても起こる時には起こってしまうものです。それは世界中で多くの大企業が次々と被害に遭っていることからも明白です。また、わが国でも大都市圏の大病院のみならず、地方の中小病院、医科・歯科の診療所が被害に遭っていることから、正に「明日はわが身」なのです。一方で一度感染した被害者が複数回被害を受ける事例も海外事例では多数報告されています。バラクーダネットワークスの「2023年ランサムウェアに関する考察」1）によれば、調査対象となった組織の73％は、2022年に少なくとも1回のランサムウェア攻撃の被害を報告しており、38％は2回以上の攻撃を受けたと回答。複数回の攻撃を受けた組織は身代金を支払ったという回答が多く、3回以上攻撃を受けた組織の42％が暗号化されたデータを復元するために身代金を支払ったのに対し、攻撃を1回受けた組織の場合、身代金を支払った割合は31％だったそうです。繰り返し被害に遭う割合が比較的高いことから、最初のインシデントの後、セキュリティーギャップが十分に対処されていないことがわかります。今回はランサムウェアに限らず、一度、感染被害を受けた場合に対応すべき事項について概説します。インシデントレスポンスにおけるフォレンジック調査の重要性多くの被害者は、ランサムウェアなどの被害を受けた後に復旧を優先させるため、セキュリティーベンダーによるフォレンジック調査を十分に行っていない可能性があります。医療ISACが把握しているランサム被害に遭った病院の一つでは、電子カルテベンダーの担当者から「フォレンジック調査を行うと、その間の1～2週間は復旧のための作業ができず、またフォレンジック調査は高額の費用が必要なためお勧めできない」と主張された、とのことです。しかしながらフォレンジック調査を行わないと、感染経路や感染範囲を特定できず、結果として再発防止策が立てられない、という問題が生じます。フォレンジック調査を十分に行った大阪急性期・総合医療センターの事例の報告書2）によれば、常時ネットワーク接続を許していた給食センターのVPN装置の脆弱性が放置されていたが故に、給食センターへの侵入・ランサムウェア感染が生じました。次に病院とのRDP（Remote Desktop）接続を経由して病院側への侵入を許していますが、この際のログインは総当たり攻撃により突破されています。さらに病院内のシステムに侵入した後、すべての端末・サーバのログインID/PWが単一であったことを悪用され、短時間に2,000台以上の端末、200台以上のサーバでランサムウェア感染が生じました。では、フォレンジック調査の結果はどうだったのか、見てみましょう。サプライチェーン事業者に対する病院の管理責任大阪急性期・総合医療センターの事例では、給食センターはいわゆるサプライチェーン事業者に相当します。病院は自施設のサイバーセキュリティー対策のみではなく、このようなサプライチェーン事業者に対しても適切に管理監督してセキュリティーを確保する責任があるのです。厚生労働省は2022年11月にサプライチェーン事業者に対する管理監督を適切に行うように通知を発出しています3）。RDP接続におけるロックアウト設定についてRDP接続などの突破にはしばしば総当たり攻撃の手法が用いられますが、この手法に対する有効な対策として、一定回数ログインを失敗した場合に一定時間アクセスを不能とする、いわゆるロックアウト機能の設定があります。たとえば、3回ログインに失敗したら10分間アクセス不能とする、といった具合です。本事例でも仮にロックアウト機能が有効であったとすれば、実質上、侵入を許すことはなかったかもしれません。院内システムのログインID/PWの設定についてハッカーの視点では、何らかの手段で一般ユーザのログインID/PWを窃取してシステムに侵入した後に、管理者のID/PWでログインして権限昇格する、という「横移動：Lateral Movement」というプロセスが必要であすが、これが最も難易度が高い攻撃プロセスとされています。大阪急性期・総合医療センターの事例ではすべてのID/PWが共通であったことから、この横移動が不要であったこととなり、実際にアンチウイルスソフトの無効化やランサムウェア感染などの行為が瞬時に行われています。以上の結果から、行うべき対策として重要性が高いものは、1．サプライチェーン事業者のVPN装置等の脆弱性対策状況について、報告を求め確認をする2．RDP接続のログインに関してロックアウト機能を設定する3．院内システムのログインID/PWを個別にユニークなものとするが挙げられます。当然、上記対策の責任を持って行う、サイバーセキュリティー責任者を明確に定め、規程類を整備し、BCPを策定すること、またサイバー保険への加入なども重要となるでしょう。一方で比較的優先順位が低いのは、アンチウイルスソフトの定義ファイルの更新です。アンチウイルスソフトについては、昨今では毎日100万以上の新種ないし亜種のウイルスが発生していること、ファイル自体が存在しないファイルレスマルウェアが流行していること、実際に侵入を許した際にはハッカーがアンチウイルスソフトを無効化すること、などからその効果は既に限定的と言わざるを得ないのです。詳しくは本連載の第5回をご参照ください。インターネット側から攻撃に対する対応（1）E-mailセキュリティー業務用のE-mailからの攻撃でEMOTETというマルウェアに感染した結果、病院の職員名を騙るフィッシングメールが大量に送付されたといった事例が頻発しています4-9）。実際にサイバー攻撃の過半数は悪意あるE-mailが起点であり10）、その悪意あるメールはいわゆる“なりすましメール”として送付されます。この悪意あるメールの添付ファイルや添付されたURLを開くことによりマルウェアに感染し、被害を生じるのが一般的です。なりすましメール対策としてはDMARC（Domain-based Message Authentication, Reporting, and Conformance）という国際標準規格RFC 7489が定められており、これにより最初の悪意あるメールの受診拒否や迷惑メールフォルダーへの分類が可能となります。しかしながら、実際に被害にあった医療機関を含め多くの事例でDMARCの設定をしていないのが現実です。なりすましメール対策として従来推奨されてきたのは、変な日本語や中国でしか使わない漢字などを含むメールを開かない、といった個人のリテラシーに頼った方法ですが、実際はなりすましメールに上述のような“怪しい”手がかりはほとんどないのが現実です。（2）コンテンツデリバリーネットワーク（CDN）によるセキュリティー強化CDNとはインターネット上に広範囲に張り巡らされた巨大なネットワークであり、CDNを導入することで、インターネット側からのアクセスは一旦CDNを経由して、医療機関側のドメインに届く形となります。これによりハッカー側から医療機関のドメイン情報やGlobal IP情報が見えなくなるため、直接の攻撃対象となりにくくなります。また、ハッカーが大量の通信を短時間に送りつけて受診側のサーバ能力を超えた負荷をかけることによりサービスをダウンさせる、DDoS（Distributed Denial of Service）攻撃に対しても、CDNがグローバルネットワークの中に負荷を分散させて、結果として攻撃を無効化することが可能となります。さらに、CDNを利用することで、自施設へのアクセス状況、その中でBlack listに登録されているようなドメインやGlobal IPからのアクセスがどの程度あり、それらがブロックされている状況などを可視化できるようになります。さらに中国、北朝鮮、ロシアなどからのアクセスも可視化でき、必要があれば特定の国や地域からのアクセスをCDNでブロック設定することも容易です。（3）脆弱性対策についてアンチウイルスソフトの定義ファイルの更新の重要性は、相対的に下がっていますが、一方で利用しているネットワーク装置（VPNルータ、UTM…）や、ソフトウェアの脆弱性対策の重要性は高まっています。ただし、これらの対策を継続的かつ確実に行うことは必ずしも容易ではありません。なぜなら継続的に公表される脆弱性をすべて把握し、自施設で利用している機器やソフトウェアのバージョンなどから適用すべきものであるかどうかを判断し、実際に適用することは、相当の知識と能力を必要とするからです。また、医療機関の業務用のシステムはインターネットと直接接続していないことも多く、ネットワークを介した修正プログラムの適用が難しく、院内にて手作業で行わざるを得ない、などの課題も存在します。この課題に対するソリューションとして、クラウド上のエンジンで契約した事業者すべての機器やソフトウェアのバージョン情報を管理し、一方でメーカーからの新規の脆弱性情報と照合した上で必要な更新を自動的に行う、いうクラウドサービスをとくに人材の乏しい医療機関では検討すべきと考えます。フォレンジック調査フォレンジック調査とは、一般的には法的な監査プロセスを指すが、サイバー攻撃に際してログを解析することにより、どのような攻撃がいつ行われ、どの範囲が影響を受けていて、どのような方法で復旧するのが妥当か、などを客観的に分析する手法のこと。フォレンジック調査を行わずに復旧作業を急ぐと、結局、侵入経路や原因が不明のまま放置されたり、潜んでいたコンピュータウイルスが再燃したりするリスクが高く、必ず行うべきプロセスとされる。RDPRemote Desktop Protocolの略。画面を遠隔に転送するリモートデスクトップを実現するためのプロトコル（通信規約）の一つ。米・マイクロソフト（Microsoft）社が開発したもので、Windowsのリモートデスクトップ機能で利用されている。総当たり攻撃総当たり攻撃とは、暗号解読や認証情報取得方法のひとつで、可能な組合せを全て試すやり方。ブルートフォースアタックとも呼ばれる。サプライチェーン攻撃セキュリティーレベルの高い組織などに侵入するため、セキュリティーレベルの低い関連会社や取引先などを悪用するサイバー攻撃の1種。 大手企業などセキュリティー体制が整っている組織を狙うため、まずはセキュリティーの脆弱な子会社や取引先に攻撃を仕掛け、最終的な標的に辿り着くという流れを指す。コンテンツデリバリーネットワーク（CDN）Contents Delivery Networkとは、数多くのキャッシュサーバーなどで構成されたプラットフォームを用いることにより、Webサイト上のコンテンツを迅速にエンドユーザーに届けるための仕組みだが、その構成からセキュリティー上の有用な対策としても採用される。DMARC（Domain-based Message Authentication, Reporting, and Conformance）とは、 電子メールにおける送信ドメイン認証技術の一つであり、 RFC 7489で標準化されている。Global IPIPアドレスは、ネットワークに接続する際に、接続された機器を特定するために個々のデバイスに割り当てられるもので、数字の組み合わせで成り立っています。IPアドレスにはネットワーク上の住所のような役割があり、IPアドレスを確認することでインターネット接続に使っているプロバイダーの名称や、世界のどの地域から接続しているかなどの情報が判別できる。DDoS（Distributed Denial of Service）攻撃対象となるWebサーバなどに対し、複数のコンピューターから大量のパケットを送りつけることで、正常なサービス提供を妨げる行為を指します。Black listウイルス、スパムメール、有害なWebサイトを選別（フィルタリング）する際、あらかじめ悪意のあるとわかっているものをまとめた一覧のこと。セキュリティソフトなどの検知方法である、パターンマッチングという手法で用いられる。UTMコンピュータウイルスやハッキングなどの脅威から、コンピューターネットワークを効率的かつ包括的に保護する管理手法のこと。「Unified Threat Management」を略したもので、日本語では「統合脅威管理」あるいは「統合型脅威管理」と呼ばれている。参考1）バラクーダネットワークス：2023年ランサムウェアに関する考察2）大阪急性期・総合医療センター：情報セキュリティーインシデント調査委員会報告書について3）厚生労働省：医療機関等におけるサイバーセキュリティー対策の強化について（注意喚起）_令和4年11月10日4）杏雲堂病院病院：当院の職員を装った「なりすましメール」に関するお詫びとお知らせ5）医療法人健昌会：当法人を装った不審なメールに関するお詫びと注意喚起について6）東京都済生会向島病院：当院職員を装った不審なメールに関するお詫びと注意喚起について7）那須南病院：那須南病院におけるコンピュータウイルス感染と関係者への不審メール発生に関するお詫びとお知らせ8）社会医療法人大雄会：当会パソコンへのウイルス感染に伴う不審メール発生に関するお詫びとお知らせ9）秋田赤十字病院：当院職員を装った不審メールについて10）トレンドマイクロ社レポート：2022 年年間サイバーセキュリティーレポート

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の患者を対象に、広く使用されている安価なスタチン系薬のシンバスタチンとビタミンCのそれぞれの有効性を調べた2件の臨床試験で、大きく異なる結果が示された。これらの試験は感染症の患者を対象とした進行中の国際共同研究「REMAP-CAP（Randomised, Embedded, Multi-factorial, Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia）」の一環で実施され、スタチン系薬に関する試験の詳細は「The New England Journal of Medicine（NEJM）」、ビタミンCに関する試験の詳細は「Journal of the American Medical Association（JAMA）」にいずれも10月25日掲載されるとともに、欧州集中治療医学会（ESICM 2023、10月21～25日、イタリア・ミラノ）でも発表された。　シンバスタチンの臨床試験には13カ国、141施設の病院からCOVID-19重症患者が参加し、最終的に2,684人のデータが解析された。その結果、シンバスタチンはCOVID-19重症患者の集中治療室（ICU）での臓器サポートを要する日数の短縮に95.9％の確率で寄与し、90日時点での生存率向上に91.9％の確率で寄与することが明らかになった。研究グループの計算によると、この結果は、同薬を投与した33人のうち1人の命が救われることに相当するという。　REMAP-CAPのシンバスタチンの試験を主導した英クィーンズ大学ベルファストのDanny McAuley氏は、米国での研究のスポンサーとなったGlobal Coalition for Adaptive Research（GCAR）のニュースリリースで、「この結果は、シンバスタチンによる治療がCOVID-19重症患者の転帰を改善する可能性が高いことを示しており、実に心強いものだ」とした上で、「この研究は、各国の医療専門家がCOVID-19患者に対する治療を向上させる上で助けとなるだろう」と述べている。　一方、COVID-19重症患者に対する高用量ビタミンCの有効性については、2件の臨床試験（LOVIT-COVIDとREMAP-CAP）を組み合わせて検討された。対象は、20カ国のCOVID-19による入院患者2,590人で、重症患者と非重症患者の双方が含まれていた。その結果、ビタミンCが臓器サポートを要する日数の短縮や生存に寄与する可能性は低いことが示された。　ビタミンCに関する試験の共同代表である、サニーブルック・ヘルスサイエンスセンター（カナダ）のNeill Adhikari氏は、「この結果は、COVID-19入院患者に対するビタミンCの使用は控えるべきことを示している」と述べている。また、本試験の別の共同代表である、シャーブルック大学（カナダ）のFrancois Lamontagne氏は、「現時点で利用可能な治療法のうち、患者にとって有益性がなく、かえって有害な影響を与え得る治療法を特定し、それを中止することには健康と経済の両面でメリットがある。今回の臨床試験の結果はその重要性を示したものだ」と述べている。　REMAP-CAPの米国の研究責任者で米ピッツバーグ医療センター（UPMC）集中治療医学部長のDerek Angus氏は、「REMAP-CAPから2つの結果が論文として同時に掲載されたことは、REMAP-CAPが複数の介入方法を効率的に評価できることの証しともいえる」と説明。「この恐ろしいパンデミックを通じて、われわれは治療に関するいくつかの大きな疑問に迅速に対処するための新しい方法を開拓し、今いる患者の治療に取り組み、将来、より機敏に対応するための準備をしてきた」と述べている。

レポーター紹介本年、スペインのマドリードで欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）が、現地時間10月20日～24日にハイブリッド開催で行われた。日本の先生からの演題も多数報告されていたが、今回は消化器がんの注目演題について、いくつか取り上げていきたい。胃がん周術期の免疫チェックポイント阻害薬#LBA74Pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant and adjuvant therapy in locally-advanced gastric and gastroesophageal junction cancer：The Phase III KEYNOTE-585 study本試験は、T3以上の深達度もしくはリンパ節転移陽性と診断を受けた胃がんもしくは食道胃接合部がんに対する周術期治療として、術前・術後に化学療法＋プラセボを3コースずつ行った後にプラセボを3週ごと11コース行う標準治療群と、術前・術後に化学療法＋ペムブロリズマブ併用を3コースずつ行った後にペムブロリズマブを3週ごと11コース行う試験治療群を比較するランダム化二重盲検第III相試験である。国立がん研究センター東病院の設楽 紘平先生により結果が報告された。化学療法は、カペシタビン＋シスプラチンまたは5-FU＋シスプラチンを用いたメインコホートとFLOT療法を用いるFLOTコホートがあり、主要評価項目は全体の病理学的完全奏効（pCR）と無イベント生存期間（EFS）、メインコホートの全生存期間（OS）、FLOTコホートの安全性であった。全体で1,254例が登録され、メインコホートのペムブロリズマブ群402例とプラセボ群402例、FLOTコホートのペムブロリズマブ群100例とプラセボ群103例が登録された。メインコホートではアジアから約50％が登録され、PD-L1のCPS1以上は約75％、MSI-Hが約10％、StageIIIが約75％およびカペシタビン＋シスプラチンが約75％であった。メインコホートのpCR率は、ペムブロリズマブ群の12.9％に対しプラセボ群では2.0％と、有意にペムブロリズマブ群で良好であった（p＜0.0001）。pCR率のサブグループ解析では、PD-L1のCPS1未満でペムブロリズマブ群のpCR改善率が悪い傾向があり（4.2％の上乗せ）、MSI-H群ではペムブロリズマブ群のpCR率が有意に高かった（37.1％の上乗せ）。EFS中央値はペムブロリズマブ群で44.4ヵ月、プラセボ群で25.3ヵ月であり、事前に設定された統計設定を達成できなかった（HR：0.81、p＝0.0198）。OS中央値はペムブロリズマブ群で60.7ヵ月、プラセボ群で58.0ヵ月であった（HR：0.90）。メインコホート＋FLOTコホートにおける解析では、EFS中央値がペムブロリズマブ群で45.8ヵ月、プラセボ群で25.7ヵ月（HR：0.81）、OS中央値はペムブロリズマブ群で60.7ヵ月、プラセボ群で58.0ヵ月であった（HR：0.93）。重篤な毒性は全体では両群に有意差はなく、Grade3～4の免疫関連有害事象とインフュージョン・リアクションはペムブロリズマブ群で多い傾向があった。#LBA73Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): interim results of the global, phase III MATTERHORN study本試験は、StageII、IIIおよびIVAの診断を受けた胃がんもしくは食道胃接合部がんに対する周術期治療として、FLOT＋プラセボ療法4コース後に手術を行い、術後FLOT＋プラセボ4コース施行後プラセボを4週ごと10サイクル追加する標準治療群に対し、術前および術後のFLOT療法に対するデュルバルマブを上乗せし、終了後デュルバルマブを4週ごと行う試験治療群の優越性を検証したランダム化二重盲検第III相試験である。主要評価項目はEFS、副次評価項目は中央判定のpCR率、OSであり、今回は副次評価項目であるpCR率が報告された。日本を含む20ヵ国から948例が登録され、474例がFLOT＋デュルバルマブ群に、474例がFLOT＋プラセボ群に登録された。デュルバルマブ群では91％で手術が行われ、87％が切除を完遂し86％が術後化学療法を施行、プラセボ群では91％で手術が行われ、85％が切除を完遂し86％が術後化学療法を施行された。患者背景は両群で偏りがなく、胃がんが約70％で食道胃接合部がんは約30％、T1～2/T3/T4が約10％/約65％/約25％、臨床的リンパ節転移陽性が約70％、病理はdiffuse typeが約20％、PD-L1発現（腫瘍における発現）は≦1％が約90％であった。副次評価項目である中央判定pCR率はデュルバルマブ群で19％、プラセボ群で7％と12％の上乗せとなり、統計学的有意差を認めた（オッズ比[OR]：3.08、95％信頼区間[CI]：2.03～4.67、p＜0.00001）。pCRとnear pCRを合わせた改善率はデュルバルマブ群で27％、プラセボ群で14％と、13％の上乗せがあり、統計学的に有意な改善を認めた（OR：2.19、95％CI：1.58～3.04、p＜0.00001）。サブグループ解析では全体にデュルバルマブ群で良好であったが、PD-L1発現1％未満の群ではpCR率の差が少ない傾向にあった。手術の完遂率・R0切除率・術式・リンパ節郭清の割合は両群で差がなかった。安全性に関しては両群とも新規の有害事象（AE）は認められなかった。周術期のFLOT療法にアテゾリズマブの上乗せを検証するDANTE試験がASCO2022で、中国で行われた周術期capeOX/SOXにtoripalimabの上乗せを検証する試験がASCO2023で報告され、tumor regression grade rate（TRG rate）という病理学的効果を見る指標が改善する可能性が示唆されている。今回、2つの周術期の大規模第III相試験が報告され、術前治療における免疫チェックポイント阻害薬の併用はpCR率を改善することが報告された。しかし、KEYNOTE-585試験では、ほかの主要評価項目であるEFSは統計学的に改善せず、OSもほぼ同等であった。今まで大規模第III相試験で、免疫チェックポイント阻害薬の追加でEFSやOSを改善した報告はなく、胃がん周術期の免疫チェックポイント阻害薬が予後を改善するかはまだ明らかではない。MATTERHORN試験の今後の解析や他研究を含め、PD-L1やMSIを含む、さらなるバイオマーカー研究が待たれる。HER2陽性進行胃がん1次治療へのペムブロリズマブ#1511OPembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Survival results from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled KEYNOTE-811 studyKEYNOTE-811試験はHER2陽性の切除不能進行胃がんを対象に、標準治療である化学療法＋トラスツズマブに対するペムブロリズマブの上乗せを検証する、プラセボ対照ランダム化二重盲検第III相試験である。2021年9月に副次評価項目の1つである奏効率（ORR）に関する報告がNature誌に掲載され、標準治療群の51.9％に対してペムブロリズマブの併用で74.4％と、22.5％の上乗せと統計学的有意差を認めていた。今回、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）とOSについて第3回中間解析（追跡期間中央値：38.5ヵ月）の報告がなされた。698例が、ペムブロリズマブ群350例、ブラセボ群348例に割り付けられた。第2回中間解析における全体集団においてペムブロリズマブ群はプラセボ群に対してPFS（10.0ヵ月vs.8.1ヵ月）に有意な改善を認めた（HR：0.73、p＝0.0002）。PD-L1が≦1の症例においては、さらなる改善傾向を認めた（10.9ヵ月vs.7.3ヵ月、HR：0.71）。第3回中間解析の結果が示され、全体集団におけるOSは20.0ヵ月vs.16.8ヵ月（HR：0.84）であったが、統計学的なp値は示されなかった。PD-L1≦1の症例においては、PFSと同様にOSも改善傾向を認めた（20.0ヵ月vs.15.7ヵ月、HR：0.81）。まだイベントが少なく、OSは追加解析中である。ORRは73％ vs.60％でありペムブロリズマブ群で13％の上乗せを認めた。今回の検討で、OSは全体集団で統計学的有意な改善を示さなかった。しかし、ORRの改善や、PFSは全体集団で有意な改善を認め、OSもPD-L1≦1症例では良好な結果が報告された。しかし、Lancet誌で論文化された結果を見ると、第2回中間解析でOSの延長は統計学的有意差を示せなかった。またディスカッションで述べられていたが、PD-L1がCPS1未満では、逆にペムブロリズマブ群でOSが不良であったことが示されている。以上よりEUではPD-L1 CPS1以上においてのみペムブロリズマブ併用が承認され、米国FDAも同様の基準に承認が変更されている。本邦ではまだ保険適用外であるが、治療効果が高いレジメンであり、承認されればHER2陽性胃がんの1次治療が大きく変化する。今後、本邦での承認の可否や承認された場合の適応条件を含め注目される。MSI-H胃がん1次治療のイピリブマブ＋ニボルマブ#1513MOA Phase II study of Nivolumab plus low dose Ipilimumab as 1st line therapy in patients with advanced gastric or esophago-gastric junction MSI-H tumor：First results of the NO LIMIT study (WJOG13320G/CA209-7W7)本研究は本邦で行われた、MSI-High切除不能進行再発胃がんに対する1次治療としてのイピリムマブ＋ニボルマブ（Ipi/Nivo）の有効性と安全性を探索した単群第II相試験である。主要評価項目はORR、副次評価項目は病勢コントロール率（DCR）、PFS、OS、奏効期間（DOR）、安全性であり、今回、主要評価項目であるORRの結果が愛知県がんセンター薬物療法部の室 圭先生より報告された。スクリーニング試験であるWJOG13320GPS試験が並行して行われており、2020年11月～2022年8月の期間に国内75施設から進行胃がん935例がスクリーニングされた。そのうちMSI-Highと診断された症例のうち29例が本試験に登録された。3例が完全奏効、15例が部分奏効を達成し、ORRは62.1％（95％CI：42.3～79.3）で事前の統計学的設定に達し、主要評価項目を達成した。DCRは79.3％、追跡期間中央値9.0ヵ月時点のPFS中央値は13.8ヵ月（95％CI：13.7～未達）、DORとOSは未到達、12ヵ月PFS率は73％、OS率は80％であった。Grade3のAEが11例、Grade4が1例発現したが、治療関連死は認めず、既存の研究と異なるAEは認めなかった。21例で治療が中止され、治療中止の最も多い理由はAE（13例）であった。進行胃がんの中でおよそ5％といわれるMSI-Highを対象にしており、スクリーニング研究を含め、本邦の多くの先生が協力して完遂されたことにまずは拍手を送りたい試験である。既報のCheckMate 649試験でもMSI-High群では免疫チェックポイント阻害薬の併用効果がきわめて高いことが知られており、MSI-Highは胃がん1次治療前の治療選択に重要なバイオマーカーであると考えられる。また、Ipi/Nivoは食道がんにおけるCheckMate 648試験でも長期生存につながる症例が他治療より多い可能性が示唆されており、胃がんにおいてもそのような対象があるかもしれない。もちろんIpi/Nivoは胃がんにおいて本邦では保険適用外であるが、本研究の長期フォローアップの結果やバイオマーカーの解析結果が期待される。RAS/BRAF野生型＋左側原発大腸がんのm-FOLFOXIRI＋セツキシマブ#555MOModified (m)-FOLFOXIRI plus cetuximab treatment and predictive clinical factors for RAS/BRAF wild-type and left-sided metastatic colorectal cancer (mCRC)：The DEEPER trial (JACCRO CC-13)本試験は本邦で行われた大規模なランダム化第II相試験である。主要評価項目であるDpR（最大腫瘍縮小率）はASCO2021で有意な改善が報告されている。今回、聖マリアンナ医科大学腫瘍内科講座の砂川 優先生よりRAS/BRAF野生型かつ左側のサブグループ解析結果が報告された。RAS/BRAF野生型、左側の大腸がんにおいてDpRとPFSはいずれもm-FOLFOXIRI＋セツキシマブ群においてm-FOLFOXIRI＋ベバシズマブ群より良好であった（DpR中央値： 59.2％ vs.47.5％、p＝0.0017、PFS：14.5ヵ月vs.11.9ヵ月、HR：0.71、p＝0.032）。またPFSにおけるサブグループ解析では男性、R0/1切除ができなかった症例、および肝限局以外の症例においてセツキシマブ群で良好な傾向があった。とくに肝限局転移例ではPFSは両群で有意差を認めなかった（14.5ヵ月vs.15.5ヵ月、HR：0.86、p＝0.62）ものの、それ以外ではセツキシマブ群でPFSの改善を認めた（15.1ヵ月vs.11.4ヵ月、HR：0.63、p＝0.015）。今回のサブグループ解析は、本邦の実臨床における実際と合致した対象で、期待できる効果が示された。深い奏効が期待できるため、個人的には詳細なゲノム検査が困難な、若いRAS/BRAF野生型大腸がん症例に期待したい治療である。次回のガイドラインの記載が注目される。KRAS G12C変異大腸がんへのソトラシブ＋パニツムマブ＃LBA10 Sotorasib plus panitumumab versus standard-of-care for chemorefractory KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC)：CodeBreak 300 phase III study肺がんなどを中心に、新たに注目されているバイオマーカーであるKRAS G12Cに対する治療開発が進んでいる。大腸がんでは約3％の症例でKRAS G12C変異を認めるといわれており、ソトラシブ＋パニツムマブは先行する第I相試験でORRが30％と期待できる結果を示していた。今回、1レジメン以上の治療を受けたKRAS G12C変異陽性切除不能進行再発大腸がんに対して、ソトラシブ＋パニツムマブと標準治療（トリフルリジン・チピラシルもしくはレゴラフェニブ）を比較する第III相試験の結果が報告された。主要評価項目はPFS、主な副次評価項目はORRとOSで、160例がソトラシブ960mg/日＋パニツムマブ（53例）と、ソトラシブ240mg/日＋パニツムマブ（53例）、そして標準治療（54例）に1対1対1で割り付けられた。約90％が2レジメン以上、オキサリプラチン、フッ化ピリミジン、イリノテカン、血管新生阻害薬による治療を受けていた。主要評価項目であるPFSはソトラシブ960mg群、ソトラシブ240mg群、標準治療群でそれぞれ5.6ヵ月（HR：0.49、p＝0.006）vs.3.9ヵ月（HR：0.58、p＝0.03）vs.2.2ヵ月であり、ソトラシブ群で有意に改善を認めた。ORRはそれぞれ26％ vs.6％ vs.0％であり、ベースラインよりも腫瘍が縮小した症例の割合は81％ vs.57％ vs.20％であった。OSはイベント発生数がまだ約40％と未達で、8.1ヵ月vs.7.7ヵ月vs.7.8ヵ月であった。主なGrade3以上の毒性はソトラシブ群でざ瘡様皮疹（960mg群11％ vs.240mg群4％）、皮疹（6％ vs.2％）、下痢（4％ vs.6％）、低マグネシウム血症（6％ vs.8％）であり、標準治療群では好中球減少（24％）、貧血（6％）、嘔気（2％）であった。研究者らは、KRAS G12C変異を有する大腸がんに対してソトラシブ960mg/日＋パニツムマブが新しい標準治療になる可能性があると結論付け、本結果はNEJM誌にも掲載された。PFSやORRは期待できる結果を示しているが、肺がんではソトラシブ単剤で28.1～37.1％のORRが報告されており、大腸がんではパニツムマブ併用ながら、やや劣る奏効である。またOSはそれほど差がなく、標準治療群でソトラシブをクロスオーバーして使用しているのかなど、後治療の影響があるのかも含めた長期フォローの結果が待たれる。いずれにせよ、希少な対象の薬剤であり、本邦でも早期にKRAS G12C変異陽性大腸がん患者に届けられるようになることが期待される。転移膵がん1次療法、ゲムシタビン＋nab-パクリタキセル#1616ONab-paclitaxel plus gemcitabine versus modified FOLFIRINOX or S-IROX in metastatic or recurrent pancreatic cancer （JCOG1611, GENERATE）：A multicentred, randomized, open-label, three-arm, phase II/III trial切除不能進行膵がんにおける1次化学療法の標準治療は（modified）FOLFIRINOX療法とゲムシタビン＋nab-パクリタキセル（GnP）療法であるが、直接比較した大規模第III相試験はいまだなかった。今回、本邦でmFOLFIRINOX療法とGnP療法およびS-IROX療法（S-1、イリノテカン、オキサリプラチン）を比較する第II/III相試験であるGENERATE試験（JCOG1611）が行われ、国立がん研究センター中央病院の大場 彬博先生より結果が報告された。主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、ORRおよび安全性であった。PS0～1の症例を対象に、2019年4月～2023年3月に国内45施設から527例が登録され、GnP群（176例）、mFOLFIRINOX群（175例）、S-IROX群（176例）に1対1対1で割り付けられた。主要評価項目のOSはGnP群17.1ヵ月、mFOLFIRINOX群14.0ヵ月（HR：1.31、95％CI：0.97～1.77）、S-IROX群13.6ヵ月（HR：1.35、95％CI：1.00～1.82）であった。中間解析にて最終解析における優越性達成予測確率はmFOLFIRINOX群0.73％、S-IROX群0.48％とGnP群を上回る可能性がほとんどないため、本試験は中止となった。PFSはGnP群6.7ヵ月、mFOLFIRINOX群5.8ヵ月（HR：1.15、95％CI：0.91～1.45）、S-IROX群6.7ヵ月（HR：1.07、95％CI：0.84～1.35）、ORRはGnP群35.4％、mFOLFIRINOX群32.4％、S-IROX群42.4％であった。Grade3以上のAEで多かったものは好中球減少症で、GnP群60％、mFOLFIRINOX群52％、S-IROX群39％で認められた。食欲不振（5％ vs.23％ vs.28％）、下痢（1％ vs.9％ vs.23％）は、GnP群よりもmFOLFIRINOX群、S-IROX群で多く認められた。本研究は膵がんの実臨床に対する非常に重要な試験であり、今回の結果を鑑みると本邦における切除不能膵がんに対する1次治療の標準治療はGnP療法であると考えられる。本邦の現状では1次治療でGnP療法を行い、2次治療でナノリポソーマルイリノテカン＋5-FU＋レボホリナートを行うことが推奨されているが、2023年のASCOでナノリポソームイリノテカンを使ったNALIRIFOX療法のGnP療法に対する優越性が報告されている。本邦ではNALIRIFOX療法は保険適用外であるが、今後本邦での承認を含めた状況が注目される。